Dołącz do czytelników
Brak wyników

Temat numeru

25 lutego 2021

NR 37 (Luty 2021)

Mukopolisacharydoza typu II, Zespół Huntera

0 1089

Zespół Huntera (mukopolisacharydoza typu II) jest spowodowany niedoborem lizosomalnego enzymu sulfatazy-2-iduronianu, który rozszczepia cząsteczki siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu, co prowadzi do gromadzenia się glikozaminoglikanów (GAG). Choroba dziedziczy się w sprzężeniu z chromosomem X. Klinicznie wyróżniamy postacie ciężkie (ok. 70%) i o łagodniejszym, powolnym przebiegu. Chorzy z ciężką postacią, rozpoznawaną zwykle w wieku trzech, czterech lat, mają pogrubiałe rysy twarzy, niski wzrost, przykurcze w stawach, krótką szyję, duży obwód głowy, zmiany kostne, postępujące upośledzenie umysłowe, często zwyrodnienie siatkówki, niedosłuch, kardiomiopatię, zajęcie zastawek z postępującym pogrubieniem i usztywnieniem płatków zastawek, prowadzące do niedomykalności i zwężenia zastawki mitralnej i aortalnej. Nawracający i przedłużający się nieżyt nosa z uporczywą wydzieliną są pierwszymi objawami częstych infekcji dróg oddechowych. Często towarzyszy im niedosłuch, początkowo przejściowy, który potem utrwala się. Włosy są szorstkie, proste i szczeciniaste. W okresie niemowlęcym lub najpóźniej w 2. r.ż. pojawiają się przepukliny pachwinowe, wynikające z nieprawidłowej struktury tkanki łącznej. Pacjenci z łagodną postacią choroby mają normalną inteligencję i mniej wyraziste zmiany somatyczne. Diagnostyka obejmuje wstępnie badanie przesiewowe polegające na ocenie ilościowej wydalania mukopolisacharydów w moczu. Jakościowa ocena mukopolisacharydów metodą elektroforezy pozwala na rozróżnienie postaci mukopolisacharydozy typu II. Ostateczne rozpoznanie opiera się na oznaczeniu i wykazaniu deficytu aktywności sulfatazy iduronianu w leukocytach, fibroblastach lub surowicy. Materiał do tego badania może też być zachowany w postaci wysuszonej kropli krwi na bibule. Testy molekularne są zalecane głównie do poradnictwa genetycznego i wykrywania nosicielek. Leczenie przyczynowe opiera się na substytucji deficytowego enzymu za pośrednictwem enzymatycznej terapii zastępczej, w postaci cotygodniowych wlewów dożylnych lub przeszczepu komórek macierzystych. Jednak doświadczenia w tej drugiej formie terapii są jeszcze ograniczone.

Mukopolisacharydoza typu II, choroba Huntera (OMIM 309 900) została opisana w 1917 roku przez kanadyjskiego lekarza Charlesa Huntera, który oprócz wnikliwego opisu klinicznego wykazał, że choroba dziedziczy się w sposób sprzężony z chromosomem X. Manifestuje się więc u chłopców, chociaż opisano niezwykle rzadkie przypadki MPS II u dziewczynek. Choroba Huntera należy do grupy mukopolisacharydoz, czyli lizosomalnych chorób spichrzeniowych. U podłoża choroby leży głęboki niedobór aktywności enzymu lizosomalnego sulfatazy iduronianu (IDS), enzymu rozkładającego glikozaminoglikany (mukopolisacharydy) [1]. 

Klasyfikacja kliniczna 

Zespół Huntera klinicznie występuje jako tzw. postać ciężka – neuronopatyczna z zajęciem OUN (ośrodkowego układu nerwowego) i postępującą neurodegradacją oraz postać o łagodniejszym przebiegu charakteryzująca się prawidłowym rozwojem umysłowym, jednak z wyraźnymi, typowymi dla MPS II zmianami somatycznymi. Postać neuronopatyczna występuje znacznie częściej, szacuje się, że stanowi ponad 70% wszystkich przepadków MPS II. W obu postaciach z czasem narastają zmiany prowadzące do znacznego ograniczenia zakresu ruchów w stawach i wtórnego osłabienia siły mięśniowej. Nasilające się zaburzenie struktury tkanki łącznej prowadzi do sztywności i niedomykalności zastawek oraz ograniczenia kurczliwości mięśnia sercowego. Z wiekiem w przypadkach postaci neuronopatycznej zmiany degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego dominują w obrazie klinicznym [3].

POLECAMY

Epidemiologia

MPS II jest najczęściej występującą mukopolisacharydozą, w populacji europejskiej jej częstość jest szacowana na 1: 140 000 urodzeń. Choroba dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X, występuje u osób płci męskiej, bardzo rzadko u dziewczynek. Nosicielki zmutowanego genu IDS są bezobjawowe [4].
 

Ryc. 1. Pacjent z chorobą Huntera, publikacja za pisemną zgodą rodziców.

Patogeneza

Choroba jest spowodowana niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego sulfatazy iduronianu (I2S), którego gen kodujący IDS zlokalizowany jest na chromosomie X. Sulfataza iduronianu rozszczepia siarczan dermatanu i siarczan heparanu, deficyt aktywności enzymu prowadzi do nagromadzenia we wszystkich tkankach glikozaminoglikanów (mukopolisacharydów), zwłaszcza siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu. Proces spichrzania i zakłócenie homeostazy zaczyna się już w okresie życia płodowego. Siarczan dermatanu ma szczególnie uszkadzający wpływ na formowanie struktury tkanki łącznej przez zaburzenie procesu elastogenezy, który jest podstawą w kształtowaniu tkanki łącznej i kośćca. Nieprawidłowa budowa tkanki łącznej dotyczy w znacznym stopniu wszystkich narządów, ponieważ stanowi dla nich zrąb.

Spichrzanie siarczanu dermatanu nie tylko zniekształca tkankę łączną, ale też powoduje apoptozę komórek chrząstki wzrostowej. Kości mają więc nie tylko nieprawidłową strukturę, ale i zahamowany wzrost (długość). Siarczan heparanu natomiast ma powinowactwo i toksyczny wpływ na układ nerwowy. Proces spichrzania  w mukopolisacharydozach jak i innych chorobach lizosomalnych wpływa na funkcje pozostałych enzymów lizosomalnych a przede wszystkim na proces autofagii, kluczowy dla utrzymania homeostazy komórkowej [1, 5].

Charakterystyka kliniczna

W fenotypie pacjentów z MPS II zawracają uwagę przede wszystkim pogrubiałe rysy twarzy, stosunkowo duży obwód głowy, krótki nos, niekiedy wystający język, przerost dziąseł. Są oni niskiego wzrostu, mają przykurcze we wszystkich stawach, często chodzą na palcach. W bardziej zaawansowanych stadiach choroby wyraźne są zaniki mięśniowe zwłaszcza podudzi i zaburzenia krążenia obwodowego (zimne stopy i dłonie). Ponadto mają sztywne, gęste włosy o zmienionej strukturze. U niektórych pacjentów występują zmiany skórne w kolorze kości słoniowej na górnej części pleców i na ramionach, patognomiczne dla zespołu Huntera [2].
Charakterystyczny jest ich tzw. fenotyp behawioralny, u młodszych pacjentów są to nadruchliwość, brak koncentracji i słaby kontakt społeczny. Z czasem narasta deficyt umysłowy, ze znacznym niedosłuchem, opóźnienie lub brak rozwoju mowy, zaburzenia snu, bezdechy nocne [6].
Zmiany kostne i stawowe stanowią grupę najbardziej wyrazistych objawów u pacjentów z MPS II. Chorzy są niskorośli, gwałtowne zahamowanie wzrastania daje się zaobserwować od 3.–4. r.ż., w postaciach łagodniejszych później, ale dynamika wzrastania też ulega osłabieniu. Zmiany kostne obejmują nieprawidłowy kształt i strukturę kości. Torebki stawowe i więzadła ulegają pogrubieniu, tracąc elastyczność i przez ucisk prowadzą do mechanicznego uszkodzenia obwodowego układu nerwowego i ukrwienia. Tu najbardziej charakterystyczny jest zespół cieśni nadgarstka. Obraz radiologiczny kośćca jest bardzo charakterystyczny i pozwala na wysunięcie podejrzenia mukopolisachardozy [7].
W układzie oddechowym początkowo choroba manifestuje się nawracającymi infekcjami górnych dróg oddechowych, powiększeniem migdałków, chrapliwym głosem, częstymi zapaleniami uszu, z przemijającym niedosłuchem, który potem utrwala się, prowadząc do znacznego upośledzenia słuchu o charakterze przewodzeniowo-odbiorczym. Powiększenie migdałów, rozpulchnione śluzówki, zwężenie tchawicy, tracheomalacja i narastające ograniczenie ruchomości klatki piersiowej prowadzą do wieloczynnikowego upośledzenia funkcji układu oddechowego.
Powiększanie wątroby niekiedy i śledziony jest niewielkiego stopnia i nie zaburza funkcji tych narządów. Jednym z najwcześniej występujących objawów, 
bo w 1., 2. r.ż., są przepukliny pachwinowe. W młodszym wieku często bywają luźne, wodniste stolc...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy