Jakie błędy popełniamy w codziennej antybiotykoterapii zakażeń dróg oddechowych?

Chcesz lepiej poznać ten temat? Zapraszamy na IX Kongres Forum Pediatrii Praktycznej "Cztery Pory Roku"!

Pojawienie się antybiotyków, jednego z największych osiągnięć medycyny, pozwoliło nam, jak się okazało całkiem niesłusznie, uwierzyć w naszą moc w walce z bakteriami. Po latach sukcesów stajemy jednak wobec sytuacji gwałtownie narastającej oporności bakterii na antybiotyki i stopniowo postępującej bezsilności w walce z zakażeniami drobnoustrojami chorobotwórczymi. Jednym z czynników odpowiedzialnych za tę sytuację jest nadużywanie antybiotyków, przede wszystkim w praktyce ambulatoryjnej, a w szczególności w wirusowych zakażeniach układu oddechowego. W praktyce tej nie dość, że nadużywamy antybiotyków, to na dodatek często stosujemy je niezgodnie z obowiązującymi zaleceniami [1], co powoduje często, poza nieskutecznością terapii, stymulację oporności bakterii na coraz większą liczbę antybiotyków.
W artykule dzielimy się z Państwem naszymi obserwacjami dotyczącymi najczęściej popełnianych błędów wynikających z różnych przyczyn, rutyny, niewiedzy, braku czasu na zastanowienie się, czy nasze postępowanie nie wynika np. z aktywności marketingowej firm farmaceutycznych. Spostrzeżenia nasze ujęliśmy w odniesieniu do poszczególnych postaci zakażeń układu oddechowego.

Zapalenie gardła

W tym rozpoznaniu popełniamy najwięcej błędów, gdyż często zapominamy, że większość zapaleń gardła, bez względu na wiek, wywoływana jest przez wirusy. Zakażenia wirusowe stanowią przyczynę ok. 70–85% przypadków ostrego zapalenia gardła i migdałków u dzieci > 3. r.ż. i 90–95% u dorosłych [2, 3]. Za 15–30% tych zakażeń u dzieci i 5–10% u dorosłych odpowiadają paciorkowce beta-hemolizujące grupy A (Streptococcus pyogenes) (GAS) [4, 5]. 
Najczęściej popełnianym błędem, poza zbędną antybiotykoterapią, jest stosowanie w pierwszym rzucie makrolidów, na które coraz więcej polskich szczepów jest oporna – w 2008 r. w Polsce około 11% szczepów S. pyogenes wykazywało oporność na makrolidy (www.korld.edu.pl), a obecnie zbliża się do 20% [1, 6]. Szczególnie niekorzystnym, a często stosowanym antybiotykiem jest azytromycyna, i choć wygodna w podawaniu, jest ona najsilniejszym stymulatorem oporności, ze względu na swoją unikatową farmakokinetykę i farmakodynamikę [7]. Antybiotyk ten bardzo krótko występuje w odpowiednim stężeniu w przestrzeni pozakomórkowej (długo za to wewnątrzkomórkowo – wysoka objętość dystrybucji), w której właśnie bytują GAS (trzeba pamiętać, że i inne bakterie, takie jak pneumokoki, pałeczki hemofilie, Moraxella itp. także bytują w przestrzeni pozakomórkowej). To długie utrzymywanie się stężenia nieznacznie powyżej MIC (minimalne stężenie hamujące) powoduje, że powstaje tzw. okienko selekcji, w którym mogą się pojawić i namnożyć szczepy oporne. Najlepiej ilustruje to rycina 1. 

Podobnie, choć nieco lepiej ma się sprawa z klarytromycyną, roksytromycyną i najlepszą pod tym względem, ale i najrzadziej stosowaną, erytromycyną, niemniej jednak one także selekcjonują szczepy oporne, a prawdopodobieństwo ich skuteczności z upływem czasu ich nadużywania jest coraz mniejsze. Poza tym po co stosować antybiotyk o szerokim spektrum, potrzebny w innych zakażeniach, skoro można skutecznie zastosować lek o wąskim spektrum, a jednocześnie nieustającej skuteczności, jakim jest penicylina? Szczepy S. pyogenes wciąż jeszcze, i niezmiennie od lat, są na ten antybiotyk wrażliwe [8, 9, 10]. Pamiętać także warto, że tylko penicylina ma udowodnione działanie w zapobieganiu gorączce reumatycznej [11, 12].
Drugim, wciąż jeszcze, niestety, popełnianym błędem, jest stosowanie kotrimoksazolu jako tzw. łagodnego antybiotyku, o żadnej skuteczności w stosunku do GAS [1], a na dodatek dziś w zasadzie nieskutecznym w stosunku do większości innych zakażeń występujących powyżej przepony.
Nie ma także uzasadnienia stosowanie w anginie paciorkowcowej amoksycyliny, gdyż pomimo że skuteczna, ma zbyt szerokie spektrum działania (stymuluje oporność bakterii bytujących fizjologicznie w jamie nosowo-gardłowej, takich jak pneumokoki, Moraxella catarrhalis, gronkowce itp.) a na dodatek w przypadku nierzadkiej pomyłki diagnostycznej z mononukleozą zakaźną może stać się przyczyną uporczywej wysypki.
Nieporozumieniem jest także stosowanie w anginie paciorkowcowej amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Hamowanie betalaktamaz, których GAS nie wytwarza, jest absolutnie zbędne i dodatkowo pozbawia nas na przyszłość antybiotyku o uznanej powszechnie skuteczności w innych ważnych zastosowaniach, generując jedynie działania niepożądane i oporność.
Ostatnio spotkaliśmy się z pewnym kuriozum w postaci zastosowania w zapaleniu gardła podejrzanym o etiologię paciorkowcową cyprofloksacyny – „armaty użytej na wróbla”, na dodatek nigdzie w żadnych wytycznych niezalecanej oraz, jak i inne chinolony, będącej znakomitym stymulatorem oporności i niepodlegającej w środowisku biodegradacji.
Jeśli chodzi o cefalosporyny, to choć wykazano skuteczność eradykacyjną aksetylu cefuroksymu [13, 14, 15] nawet nieco lepszą niż penicyliny, i to w cztero-, pięciodniowej kuracji, to stosowanie antybiotyku o tak szerokim spektrum i dużych zdolnościach selekcji szczepów opornych wśród innych patogenów, choć nęcące, wydaje się zdecydowanie nieuzasadnione.
Tak naprawdę w przypadku zakażenia GAS, z cefalosporyn na placu boju pozostaje jedynie cefadroksyl i cefaleksyna [16, 17, 18, 19], choć także nie w leczeniu pierwszorzutowym. Mają one zalety w postaci dość wąskiego spektrum, udowodnionej skuteczności i możliwości podawania raz na dobę.
Do kryteriów prawidłowego rozpoznawania paciorkowcowego zapalenia gardła odsyłamy czytelników do Rekomendacji 2016 dostępnych na stronie internetowej www.antybiotyki.edu.pl, natomiast tutaj pragniemy przypomnieć, że podstawą leczenia anginy paciorkowcowej jest fenoksymetylopenicylina podawana przez 10 dni. 

Ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ)

OZUŚ to także jedna z częstszych przyczyn niepotrzebnych i złych antybiotykoterapii. OZUŚ występuje u ok. 50–85% dzieci do 3. r.ż., ze szczytem zachorowań między 6. a 12. m.ż. [20]. Około 30% chorych na OZUŚ trafia do lekarza i choroba ta jest najczęstszą przyczyną porad lekarskich udzielanych dzieciom do 3. r.ż. [21]. Porady te, pomimo propagowanej powszechnie zasady tzw. czujnego wyczekiwania ograniczającego się do leczenia objawowego i kontroli [1], niezwykle często zaczynają się od zlecenia, na tzw. wszelki wypadek, antybiotyku. 
Wskazaniami do natychmiastowej antybiotykoterapii są w OZUŚ u dzieci, według Rekomendacji 2016 [1]:

• poniżej 6. m.ż.;
• z wysoką gorączką i wymiotami; 
• poniżej 2. r.ż. z obustronnym zapaleniem ucha środkowego;
• z wyciekiem z ucha.

W pozostałych przypadkach niepowikłanego ostrego zapalenia ucha środkowego zalecane jest stosowanie zasady czujnego wyczekiwania bez podawania antybiotyku, natomiast ze skutecznym leczeniem objawowym (przeciwzapalnym, przeciwbólowym).
Z uwagi na to, że w etiologii OZUŚ zasadnicza rola przypada pneumokokom i Haemophilus influenzae (w Polsce wciąż w większości przypadków wrażliwego na amoksycylinę), lekiem pierwszorzutowym powinna być właśnie amoksycylina, podawana według Rekomendacji 2016 [1] w wysokich dawkach – szczegóły można odnaleźć na stronie www.antybiotyki.edu.pl. 
W reakcji uczuleniowej typu późnego na amoksycylinę należy zastosować cefalosporyny: aksetyl cefuroksymu, a w cięższych przypadkach ceftriakson. W reakcji uczuleniowej typu późnego na wszystkie beta-laktamy lub natychmiastowej na jakikolwiek beta-laktam należy zastosować makrolid: klarytromycynę lub azytromycynę.
A jakie błędy w antybiotykoterapii OZUŚ popełniane są najczęściej? Podobnie jak w anginie paciorkowcowej wciąż dość powszechnie, zwłaszcza niektórzy laryngolodzy, stosują kotrimoksazol, który aktualnie jest w zasadzie całkowicie nieskuteczny w stosunku do podstawowych patogenów ucha środkowego (pneumokok, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), a uzyskiwane powodzenia terapeutyczne, przytaczane często jako argument za dalszym stosowaniem tego chemioterapeutyku, w chwili obecnej przypisać można jedynie, wcale nierzadkiemu, samowyleczeniu.
Kolejnym nierzadkim błędem jest rozpoczynanie terapii od makrolidów, a spośród nich od azytromycyny, uznawanej powszechnie za niezwykle wygodną w dawkowaniu. Ich aktywność wobec pneumokoka i Haemophilus influenzae nie jest zbyt wielka, a selekcjonowanie szczepów opornych wręcz wzorcowe.
Błędem jest także w pierwszorzutowym leczeniu OZUŚ stosowanie amoksycyliny z klawulanianem. Dodanie do amoksycyliny klawulanianu nie ma żadnego znaczenia w przypadku jednego z najczęstszych zakażeń, jakim jest infekcja pneumokokowa (w ogóle nie wytwarza betalaktamaz), a mniej niż 10% polskich szczepów H. influenzae jest niewrażliwych na samą amoksycylinę [1].
Moraxella catarrhalis choć w blisko 100% wytwarza betalaktamazy, jest rzadką przyczyną OZUŚ i na korekty terapeutyczne mamy zawsze czas.

Ostre zapalenie zatok przynosowych (OZZP)

Ostre zapalenie jam nosowych i zatok przynosowych (dawniej określane mianem ostrego zapalenia zatok przynosowych – OZZP) to stan zapalny obejmujący jamy nosa oraz zatoki przynosowe, o nagłym początku i trwający nie dłużej niż 12 tygodni.
OZZP zapoczątkowane jest przez zakażenie wirusowe nosogardła, w szczególności przez: rino- i orbiwirusy, wirusy RS, grypy i paragrypy oraz adenowirusy. Zakażenie bakteryjne jest następstwem wirusowego OZZP jedynie w 0,5–2% przypadków [22]. Bakteryjne OZZP jest powodowane w większości przypadków przez S. pneumoniae i H. influenzae [23, 24]. Pozostałe drobnoustroje są odpowiedzialne za mniej niż 20% zakażeń bakteryjnych i należą do nich beztlenowce, M. catarrhalis, S. aureus oraz paciorkowce inne niż pneumokoki [29]. 
Przyjmuje się, i taka jest rekomendacja zawarta w najnowszych zaleceniach [1], że o zakażeniu (nadkażeniu) bakteryjnym i antybiotykoterapii należy myśleć, gdy czas trwania objawów OZZP utrzymuje się powyżej 10 dni, oraz gdy po 5 dniach trwania choroby pomimo stosowanego leczenia objawowego stan kliniczny chorego pogorszy się.
Stosowanie antybiotyku w OZZP jest w związku z tym zalecane jedynie w przypadku:

• ciężkiego przebiegu zakażenia określanego intensywnością bólu twarzoczaszki oraz gorączką powyżej 39°C;
• braku poprawy po 7–10 dniach leczenia objawowego;
• objawów pogorszenia po wstępnej poprawie klinicznej;
• wystąpienie powikłań.

Antybiotykiem z wyboru w leczeniu bakteryjnego OZZP jest amoksycylina podawana przez 10 dni. 
W leczeniu skorygowanym OZZP należy stosować:

• amoksycylinę z klawulanianem, w dwóch dawkach podzielonych przez 10 dni;
• w przypadku reakcji nadwrażliwości nienatychmiastowej na penicyliny: cefuroksym aksetylu przez 10 dni;
• w przypadku nadwrażliwości natychmiastowej na antybiotyki beta-laktamowe zalecane jest zastosowanie klarytromycyny, azytromycyny. 

Szczegółowe błędy w antybiotykoterapii OZZP nie różnią się od tych wymienionych w przypadku OZUŚ, z tym że w przypadku OZZP, zwłaszcza w wieku dziecięcym, antybiotyki są zdecydowanie jeszcze częściej nadużywane i stosowane na wyrost.

Zapalenie oskrzeli (OZO)

Ostre zapalenie oskrzeli to zakażenie układu oddechowego, którego dominującym objawem jest kaszel, suchy lub z odkrztuszaniem wydzieliny, trwający nie dłużej niż 3 tygodnie, któremu mogą towarzyszyć objawy osłuchowe, takie jak furczenia, świsty lub rzężenia. Jest to także jedna z najczęstszych przyczyn nadużywania antybiotyków. Przyczyną pierwotną w OZO są przede wszystkim infekcje wirusowe, a spośród rzadkich, z reguły nie przekraczających 1% przypadków, infekcji bakteryjnych wymienić należy Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae oraz koklusz, wcale nierzadki u dorosłych w związku z wygasaniem odporności poszczepiennej nabytej w okresie dziecięcym [25]. Nie ma natomiast dowodów na to, że OZO i bronchiolitis może być powodowane przez drobnoustroje, takie jak S. pneumoniae lub H. influenzae, a ich wyhodowanie u chorych na te choroby z reguły oznacza jedynie kolonizację [26].
Rekomendacje 2016 [1] w zakresie antybiotykoterapii zapalenia oskrzeli i oskrzelików, jako jednostek chorobowych z reguły wirusowych, są jeszcze bardziej restrykcyjne niż w innych wskazaniach i antybiotykoterapię zalecają uwzględnić tylko w przypadku, gdy kaszel przedłuża powyżej 14 dni; wtedy może być wskazane podawanie makrolidu, szczególnie w przypadku podejrzenia krztuśca. W takim przypadku makrolid, najlepiej klarytromycyna powinien być podawany w klasycznych dawkach przez ok. 10 dni (nie dotyczy to azytromycyny).
W OZO antybiotyki także podawane są zbyt często, na wyrost, zamiast skutecznego leczenia objawowego. Antybiotykoterapia w prawie żadnym przypadku nie zmienia przebiegu choroby, natomiast naraża pacjenta na działania niepożądane, podraża koszty leczenia i stymuluje antybiotykooporność.

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Jednym z najważniejszych czynników bakteryjnych odpowiedzialnych za PZP, o którym powinniśmy myśleć, jest Streptococcus pneumoniae; m.in. dlatego, że narasta jego oporność na antybiotyki, a nieskuteczne i spóźnione leczenie prowadzi do nieodwracalnych zniszczeń w tkance płucnej i do szeregu powikłań. Ze względu na wciąż rzadką niewrażliwość pneumokoka na amoksycylinę oraz znaczną oporność na makrolidy, lekiem pierwszego rzutu w PZP powinna być amoksycylina podawana wcześnie i w maksymalnej dawce. Przy istniejących przesłankach wskazujących na etiologię atypową można amoksycylinę połączyć z makrolidem. Takie postępowanie przewidują również Rekomendacje 2016 [1]. Poza specyficznym okresem noworodkowym i u dzieci do 4. r.ż. w okresie między 5. i 15. r.ż. oraz u dorosłych zaleca się: amoksycylinę lub ampicylinę; w cięższych postaciach zakażenia zalecane jest kojarzenie antybiotyku beta-laktamowego o działaniu przeciwpneumokokowym (amoksycylina/ampicylina, ceftriakson, cefotaksym) z makrolidem (klarytromycyna, azytromycyna). 
Podstawowe błędy w antybiotykoterapii PZP to rozpoczynanie terapii od makrolidów, a zwłaszcza azytromycyny, stosowanie zbyt małych dawek amoksycyliny, rozpoczynanie terapii od amoksycyliny z kwasem klawulanowym (większość bakterii wywołujących w omawianym wieku PZP nie wytwarza betalaktamaz, stąd dodanie inhibitora niewiele wnosi zwiększając tylko ryzyko działań niepożądanych i narastania oporności bakterii na antybiotyki). 

Podsumowanie

W paciorkowcowym zapaleniu gardła podstawowym sposobem leczenia jest penicylina, a w pozostałych powszechnych schorzeniach dróg oddechowych, jeśli już decydujemy się na antybiotykoterapię, podstawowa rola przypada amoksycylinie. 
Makrolidy powinny pozostać lekami drugiego rzutu oraz być zarezerwowane do schorzeń wywoływanych przez śródkomórkowe bakterie tzw. atypowe. Dalsze nieprzemyślane stosowanie antybiotyków doprowadzi w krótkim czasie do całkowitej naszej bezsilności w walce z zakażeniami bakteryjnymi. Perspektywy pojawienia się nowych antybiotyków do ambulatoryjnego użytku niestety nie wyglądają różowoi zbliżone są do zera. 

PIŚMIENNICTWO

1. Hryniewicz W., Albrecht P., Radzikowski A. (red.). Rekomendacje Postępowania w Pozaszpitalnych Zakażeniach Układu Oddechowego, Narodowy Instytut Leków, Warszawa, 2016. www.antybiotyki.edu.pl.
2. Poses R., Cebul R., Collins M., Fager S. The accuracy of experienced physician in probability estimates for patients with the sore throats: implications of decision making. JAMA 1985;254:925–9.
3. Komaroff A., Pass T., Aronson M., et al. The prediction of streptococcal pharyngitis in adults. J Gen Intern Med 1986;1:1–7.
4. Gwaltney J., Bisno A.Pharyngitis. In: Principles and practice of infectious diseases. Mandell G., Bennett J., Dolin R. (red.) 5th ed. Vol 1. Churchill Livingstone. 2000:656–62.
5. Meier F., Centor R., Graham L., et al. Clinical and microbiological evidence for endemic pharyngitis among adults due to group C Streptococci. Arch Intern Med 1990;150:825–9.
6. Szczypa K., Sadowy E., Izdebski R., Hryniewicz W. A rapid increase in macrolide resistance in Streptococcus pyogenes isolated in Poland during 1996-2002. J Antimicrobiol Chemother 2004;54:828–31.
7. Craig W., Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255–9.
8. Kaplan E., Johnson D., Del Rosario M., et al. Susceptibility of group A beta-hemolytic streptococci to thirteen antibiotics: examination of 301 strains isolated in the United States between 1994 and 1997. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1069–72.
9. Markowitz M., Gerber M., Kaplna E. Treatment of streptococcal pharyngotonsillitis: reports of penicillin’s demise are premature. J Pediatr 1993;123:679–85.
10. Sutcliffe J., Tait–Kamradt A., Wondrack J. Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin: a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrobiol Agents Chemother 1996;40:1817–24.
11. Denny F., Wannamaker L., Brink W., et al. Prevention of rheumatic fever. Treatment of the preceding streptococci infection. JAMA 1950;143:151–3.
12. Del Mar C, Glasziou P, Spinks A. Antibiotics for sore throat. The Cochrane Database of Systemic Reviews 2004, Issue 2 CD000023.pub2. DOI: 10.1002/14 651 858.CD000023.pub2.
13. Gehanno P., Chichie D. Tonsillopharyngitis: evaluation of short term treatment with cefuroxime axetil versus standard 10-day penicillin V therapy. Br J Clin Pract 1995;49:28–32. 104.
14. Aujard Y., Boucot I., Brahimi N., et al. Comparative efficacy and safety of four–day cefuroxime axetil and ten-day penicillin treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Pediatr Infect Dis J 1995;14:295–300.
15. Adam D., Scholz H., Helmerking M. Comparison of short course (5 day) cefuroxime axetil with a standard 10 day oral penicillin V regimen in the treatment of tonsillopharyngitis. J Antimicrob Chemother 2000;45 (Suppl.):23–30.
16. Ginsburg C., McCracken G., Steinberg J., et al. A controlled comparative study of penicillin V and cefadroxil therapy of group A streptococcal tonsillopharyngitis. J Int Med Res 1980;8:82–6.
17. Gerber M., Randolph M., Chanatry J., et al. Once daily therapy for streptococcal pharyngitis with cefadroxil. J Pediatr 1986;108:531–7.
18. Pichichero M., Disney F., Aronovitz G., et al. Randomized, single-blind eva-luation of cefadroxil and phenoxymethyl penicillin in the treatment of strep-tococcal pharyngits. Antimicrobiol Agents Chemother 1987;31:903–6.
19. Holm S., Roos K., Stromberg A. A randomized study of treatment of streptococcal pharyngotonsillitis with cefadroxil or phenoxymethylpenicillin (penicillin V). Pediatr Infect Dis J 1991;10(Suppl. 10):S68–71.
20. Teele D., Klein J., Rosner B. Epidemiology of otitis media during first seven years of life in children in great area Boston: a prospective cohort study. J Infect Dis 1989;160:83–94.
21. Armstrong G., Pinner R. Outpatients visits for infectious diseases in the United States, 1980 through 1996. Arch Intern Med 1999;159:2531–2536.
22. Gwaltney J. Acute community acquired sinusitis. Clin Infect Dis J 1996;23:1209–1223.
23. Jousimies-Somer H., Savolainen S., Ylikoski J. Bacteriological findings of acute maxillary sinusitis in young adults. J Clin Microbiol 1988;26:1919–1925.
24. Gwaltney J., Scheld W., Sande M., et al. The microbial etiology and antimicrobial therapy of adults with community acquired sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1992;90:457–461.
25. Nenning M., Shinefield H., Edwards K., et al. Prevalence and incidence of adult pertussis in an urban population. JAMA 1996;275:1672–1674.
26. Ramirez-Ronda C., Fuxench-Lopez Z., Nevarez M. Increased pharyngeal bacterial colonization during viral illness. Arch Intern Med 1981;141:1599–1603.