Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

4 lipca 2022

NR 45 (Czerwiec 2022)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania takrolimusu w leczeniu atopowego zapalenia skóry

0 75

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, niezakaźną chorobą zapalną skóry, dla której charakterystyczne są okresy zaostrzeń i remisji, występującą w krajach rozwiniętych u 15–20% dzieci. Uważa się, że w rozwoju AZS szczególnie istotną rolę odgrywają interakcje między zaburzeniami funkcji bariery skórnej, nieprawidłowościami odpornościowymi oraz czynnikami zakaźnymi i środowiskowymi. Rozpoznanie AZS opiera się na klasycznych kryteriach klinicznych, sformułowanych przez Hanifina i Rajkę w 1980 r., zmodyfikowanych w latach późniejszych. Postępowanie w AZS jest kompleksowe, a na podjęcie decyzji terapeutycznej wpływa wiek pacjenta, lokalizacja zmian chorobowych i ich nasilenie oraz inne, współistniejące zaburzenia.Takrolimus to miejscowy inhibitor kalcyneuryny (mIK), organiczny związek chemiczny. Zgodnie z obecnymi wskazaniami rejestracyjnymi lek w formie maści o stężeniach 0,03% i 0,1% jest stosowany w terapii umiarkowanych i ciężkich postaci AZS u dorosłych i dzieci powyżej drugiego roku życia. Warto podkreślić możliwość stosowania takrolimusu w terapii krótkotrwałej oraz w długotrwałej, przerywanej (tzw. terapii proaktywnej). Takrolimus charakteryzuje się wysoką skutecznością działania, potwierdzoną w badaniach klinicznych, a także dobrym profilem bezpieczeństwa. W artykule omówiono potencjał terapeutyczny takrolimusu w AZS.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, niezakaźną chorobą zapalną skóry, dla której charakterystyczne są okresy zaostrzeń i remisji, występującą w krajach rozwiniętych u 15%–20% dzieci [1]. AZS w zdecydowanej większości przypadków pojawia się w okresie niemowlęcym i dziecięcym, a u ponad dwóch trzecich pacjentów pediatrycznych choroba ustępuje przed rozpoczęciem okresu dojrzewania [2]. Ponadto ocenia się, że problem ten dotyczy około 1–3% dorosłych [3]. 

Uważa się, że w rozwoju AZS szczególnie istotną rolę odgrywają interakcje między zaburzeniami funkcji bariery skórnej, nieprawidłowościami odpornościowymi oraz czynnikami zakaźnymi i środowiskowymi. Jednakże dokładna patogeneza choroby nie jest w pełni wyjaśniona i wciąż wymaga badań [4]. Wspomniane zaburzenia funkcji bariery skórnej wpływają nie tylko na rozwój, ale również na progresję choroby. Wynika to ze zwiększonej przeznaskórkowej utraty wody, skłonności do przesuszania skóry, penetracji alergenów przez skórę i rozwoju infekcji miejscowych: bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (ryc. 1) [5]. 


Ryc. 1. Nadkażone bakteryjnie zmiany wypryskowe u 10-letniego chłopca
 

POLECAMY

Ponadto u niektórych pacjentów AZS może współistnieć z innymi, IgE-zależnymi chorobami atopowymi, a także alergią kontaktową, zaburzeniami okulistycznymi, psychicznymi, metabolicznymi lub kardiologicznymi [6]. Rozpoznanie AZS opiera się na klasycznych kryteriach klinicznych, sformułowanych przez Hanifina i Rajkę w 1980 r., zmodyfikowanych w latach późniejszych. Wśród nich wyróżnia się kryteria większe i mniejsze o znaczeniu uzupełniającym. Niewątpliwie charakterystyczna dla AZS jest lokalizacja zmian skórnych, uzależniona od wieku pacjenta. Ponadto, uwzględniając wiek chorych, niekiedy wyróżnia się trzy typy AZS: niemowlęcy, dziecięcy oraz młodzieńczy i wieku dorosłego. W dwuletnim okresie zmian wieku niemowlęcego, typowo w obrębie twarzy i dystalnych części kończyn występują ostre, sączące wykwity zapalne, często ulegające wtórnym nadkażeniom. W okresie dzieciństwa, trwającym do 12. r.ż., charakterystyczna jest obecność ostro odgraniczających się zmian wypryskowych i obszarów lichenifikacji, a także świądu i suchości skóry, obserwowanych głównie w obrębie zgięć łokciowych, kolanowych, a także na twarzy i odsiebnych częściach kończyn. W trzecim okresie AZS częściej stwierdza się zmiany przewlekłe, związane z pogrubieniem i złuszczaniem naskórka (ryc. 2) [7].
 

Ryc. 2. Lichenifikacja widoczna w obrębie dołów pachowych u 22-letniej pacjentki z AZS

Istnieje także inny podział AZS, uwzględniający odmianę wypryskową, dotyczącą dzieci poniżej 3. r.ż., oraz liszajowatą, charakterystyczną dla pacjentów starszych [8].

Określenie stopnia nasilenia zmian chorobowych ma charakter subiektywny. Jest on dokonywany na podstawie wzrokowej oceny przez lekarza lub odczuć pacjenta. Jest to element kluczowy w wyborze terapii oraz ewaluacji skuteczności zastosowanego leczenia. Obecnie dostępnych jest ponad 20 skal, spośród których najbardziej popularne są: SCORAD (ang. Scoring Atopic Dermatitis Index) i EASI (ang. Eczema Area and Severity Index) [9]. Należy podkreślić, że AZS w sposób znaczący wpływa na jakość życia pacjentów i ich rodziców. Przewlekły świąd zaburza sen, obniża nastrój i powoduje uczucie zmęczenia. Ponadto obecność zmian skórnych może ograniczać chęć do kontaktów towarzyskich, prowadzić do nieobecności w szkole lub pracy i wpływać na występowanie lęku, objawów depresyjnych, myśli samobójczych. Dlatego kluczowym elementem jest podjęcie wczesnej i skutecznej terapii, gdyż wykazano, że poprawa stanu miejscowego wpływa na poprawę jakości życia chorych z AZS [10]. 

Postępowanie w AZS jest kompleksowe, a na podjęcie decyzji terapeutycznej wpływa wiek pacjenta, lokalizacja zmian chorobowych i ich nasilenie oraz inne, współistniejące zaburzenia. W tabeli 1 przedstawiono schemat leczenia atopowego zapalenia skóry (AZS) w zależności od stopnia nasilenia choroby wg skali SCORAD na podstawie interdyscyplinarnych rekomendacji diagnostyczno-terapeutycznych Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej z 2019 roku [6]. 

Preparaty farmakologiczne przeznaczone do leczenia miejscowego obejmują emolienty, antyseptyki, glikokortykosteroidy (mGKS), inhibitory kalcyneuryny (mIK). Miejscowa antybiotykoterapia jest przeznaczona dla zmian wtórnie nadkażonych. W przypadku braku skuteczności terapii miejscowej, należy dołączyć leczenie systemowe i/lub fototerapię. Ponadto nieodłącznym elementem procesu terapeutycznego jest odpowiednia edukacja chorego i jego rodziny. Niezbędna jest również systematyczna pielęgnacja skóry. Warto wspomnieć o kluczowej roli profilaktyki pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowej, unikania narażenia na czynniki nasilające objawy oraz w uzasadnionych przypadkach stosowania diety eliminacyjnej [6].
 

Tab. 1. Zalecane postępowanie terapeutyczne atopowego zapalenia skóry (AZS) w zależności od stopnia nasilenia choroby wg skali SCORAD
AZS o nasileniu 
ciężkim
SCORAD > 50
Hospitalizacja
Cyklosporyna A 
Dupilumab (zarejestrowany dla dzieci po 12. r.ż.)
Metotreksat, mykofenolan mofetylu
Azatiopryna
Doustne glikokortykosteroidy 
AZS o nasileniu 
umiarkowanym
SCORAD 25–50
Mokre opatrunki
Klimatoterapia
Interwencje psychologiczne lub psychiatryczne
Fototerapia: UVB 311, UVA1, PUVA (dorośli)
Terapia proaktywna
AZS o nasileniu 
łagodnym
SCORAD < 25
Antyseptyki
Miejscowe inhibitory kalcyneuryny 
Miejscowe glikokortykosteroidy
Terapia podstawowa Terapia emolientowa
Unikanie klinicznie istotnych alergenów
EDUKACJA


Takrolimus

Jest to miejscowy inhibitor kalcyneuryny (mIK), organiczny związek chemiczny. Co ciekawe, został wyizolowany w 1984 r. w Japonii z bakterii Streptomyces tsukubaensis, natomiast do leczenia AZS w formie maści jest dostępny na rynku farmaceutycznym od ponad dwudziestu lat [11].

Zgodnie z obecnymi wskazaniami rejestracyjnymi, takrolimus w formie maści o stężeniach 0,03% i 0,1% jest stosowany w terapii umiarkowanych i ciężkich postaci AZS u dorosłych i dzieci powyżej 2. r.ż. U dzieci po 2. r.ż. preparaty o stężeniu 0,03% mogą być stosowane dwa razy na dobę nie dłużej niż przez trzy tygodnie, następnie jednokrotnie aż do uzyskania remisji. Od 16. r.ż. aplikację preparatu 0,1% można kontynuować dwa razy dziennie do ustąpienia objawów, następnie, jeśli stan kliniczny pacjenta pozwala, należy zmniejszyć dawkowanie lub stężenie leku. Poprawa miejscowa jest obserwowana po upływie tygodnia od momentu wdrożenia terapii [12]. Warto podkreślić możliwość stosowania takrolimusu w terapii krótkotrwałej oraz w długotrwałej, przerywanej (tzw. terapii proaktywnej). Wykazano, że proaktywne leczenie mIK zapobiega, opóźnia i zmniejsza występowanie zaostrzeń choroby u dorosłych i dzieci chorych na AZS [13, 14]. Ponadto długotrwałe leczenie takrolimusem może również pomóc w łagodzeniu progresji AZS do alergicznego nieżytu nosa lub astmy oskrzelowej, tak zwanego „marszu atopowego” [15].

Inhibitory kalcyneuryny charakteryzuje działanie immunosupresyjne i przeciwzapalne. W przypadku takrolimusu, dochodzi do wewnątrzkomórkowego związania leku z immunofiliną i zahamowania szlaku reakcji związanego z aktywacją limfocytów T. Równocześnie związek ten blokuje ekspresję genów kodujących niektóre mediatory prozapalne, w tym interleukiny, czynniki wzrostu, interferony. Co więcej, wykazuje zdolność do zahamowania wydzielania cytokin z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili, istotnych w patogenezie AZS [16, 17, 18]. Zatem mechanizm działania omawianego mIK wykazuje odmienne cechy w porównaniu do mGKS. W badaniach przeprowadzonych w warunkach in vitro na ludzkich komórkach tucznych wykazano, że podgrupy chemokin hamowanych przez takrolimus różnią się od podgrup hamowanych przez mGKS, co sugeruje, że leczenie skojarzone preparatami z dwu grup może przynieść zwiększony efekt terapeutyczny [19]. Warto zwrócić uwagę, że w przypadku stosowania mGKS na skórne zmiany atopowe szybko uzyskiwana jest poprawa kliniczna, jednakże ich długotrwałe stosowanie może prowadzić do licznych, poważnych działań niepożądanych, w tym zaników skóry, rozstępów (ryc. 3) [20].

 

Ryc. 3. Rozstępy skórne u 16-letniego chłopca z wywiadem AZS od wieku niemowlęcego w okolicy klatki piersiowej i proksymalnej części kończyny górnej prawej – okolicach poddawanych mGKS-terapii przez długie okresy w przeszłości

Klinicznie istotnym aspektem działania takrolimusu jest zdolność do łagodzenia świądu, dolegliwości znacząco wpływającej na jakość życia pacjentów z AZS. Wydaje się, że jest to wynikiem desensytyzacji skórnych neuronów czuciowych [21, 22]. Ponadto miejscowo aplikowany takrolimus wpływa na zmniejszenie stężenia neuropeptydów w zmienionej chorobowo skórze pacjentów z rozpoznaniem AZS, co przekłada się na poprawę kliniczną w zakresie zmian zapalnych [23]. Warto również podkreślić wpływ takrolimusu na ogół mikroorganizmów, które zasiedlają skórę, czyli na mikrobiom. W przypadku pacjentów z AZS stwierdza się nadmierną kolonizację skóry przez szczepy Staphylococcus aureus, których toksyna wykazuje działanie porównywalne do superantygenu, związane z aktywacją odpowiedzi odpornościowej T-komórkowej. Miejscowe zastosowanie takrolimusu, w sposób zależny od dawki, prowadzi do zahamowania proliferacji pobudzonych limfocytów i ogranicza kolonizację skóry przez bakterie, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia stanu zapalnego skóry i poprawy funkcji bariery skórnej [16, 24].

Istnieją liczne doniesienia w piśmiennictwie uwzględniające skuteczność terapeutyczną takrolimusu. El-Batawy i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny z metaanalizą artykułów opublikowanych w latach 1997–2006 dostępnych w bazie MEDLINE, uwzględniających randomizowane badania kontrolne, w których opisywano wyniki skuteczności mIK w porównaniu z mGKS lub nośnikiem (placebo), lub z obiema tymi grupami. 19 prac spełniło kryteria włączenia i zostało zakwalifikowanych do dalszej analizy. Wykazano, że aplikacja mIK była związana z większą poprawą kliniczną niż placebo. Ponadto stwierdzono, że takrolimus w stężeniach 0,03% i 0,1% był skuteczniejszy niż łagodne mGKS i porównywalnie skuteczny jak mGKS o średniej mocy [25]. W nieco nowszej pracy z 2015 r. Chia i wsp. na podstawie przeglądu systematycznego literatury dotyczącej efektywności terapeutycznej, bezpieczeństwa i kosztów związanych z leczeniem mIK, stwierdzili, że ogólna skuteczność takrolimusu w stężeniu 0,1% była co najmniej tak dobra jak skuteczność mGKS o średniej mocy, jakkolwiek takrolimus 0,03% był mniej skuteczny. Ponadto badacze podkreślili możliwość wykorzystania takrolimusu w formie terapii alternatywnej dla mGKS [26]. Warto także podkreślić, że istnieją wyniki badań wskazujące na potencjał działania takrolimusu, zbliżony do mGKS o średniej i dużej mocy [27, 28]. Ponadto Yan i wsp. w metaanalizie ocenili skuteczność i bezpieczeństwo stosowania maści z takrolimusem w leczeniu pacjentów pediatrycznych z AZS. Leczenie takrolimusem w podłożu maściowym spowodowało remisję skórnych zmian chorobowych. Badacze stwierdzili również, że maści z takrolimusem o stężeniach 0,03% i 0,1% charakteryzowała większa efektywność terapeutyczna niż 1% octan hydrokortyzonu i 1% pimekrolimusu. Co ciekawe, pomiędzy grupami stosującymi takrolimus w stężeniu 0,03% i 0,1% nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic [29]. Jeśli chodzi o aktywność przeciwzapalną, kilka doniesień wskazało na równoważne działanie takrolimusu w stężeniu 0,03% oraz mGKS o średniej i dużej mocy [30, 31]. Złagodzenie objawów klinicznych choroby oraz dolegliwości subiektywnych prowadzi do poprawy jakości życia chorych z AZS. Istnieją doniesienia wskazujące na takie działanie takrolimusu zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych. Kondo i wsp. wykazali, że u 30 pacjentów pediatrycznych, z rozpoznaniem AZS, znaczna poprawa ogólnej jakości życia uzyskana w pierwszym tygodniu leczenia takrolimusem w formie maści 0,03% utrzymywała się przez cały 4-tygodniowy okres badania, podobnie jak poprawa w zakresie stanu skóry, świądu i zaburzeń snu [32]. Z kolei w badaniu Poole i wsp., obejmującym dużą, 926-osobową grupę dorosłych pacjentów z AZS, porównywano 6-miesięczne leczenie z zastosowaniem takrolimusu w formie maści o stężeniu 0,1% oraz mGKS. Badacze stwierdzili, że w przypadku mIK uzyskano istotną klinicznie, narastającą poprawę jakości życia pacjentów, utrzymującą się przez okres pół roku, a poprawa ta była znacząco większa niż po zastosowaniu mGKS. Ponadto badacze podkreślili finansowe korzyści wynikające ze stosowania mIK [33]. 

Profil bezpieczeństwa takrolimusu jest uważany za wysoki, a poważne działania niepożądane stwierdza się dość rzadko. Za najczęstsze komplikacje terapii omawianym mIK uznaje się dolegliwości w miejscu aplikacji o charakterze pieczenia i świądu, które mają charakter przemijający i ulegający zmniejszeniu już po kilku dniach leczenia [34, 35, 36]. Ich rozwój wynika z indukowanej przez mIK aktywacji nocyceptorów, natomiast ustępowanie z desensytyzacji neuronów czuciowych i braku odpowiedzi o charakterze miejscowego podrażnienia [34, 37]. Wartym zapamiętania zaleceniem jest aplikacja schłodzonych preparatów mIK, co pozwala na częściowe złagodzenie miejscowego dyskomfortu. Kolejnym działaniem niepożądanym, wynikającym z immunos...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy