Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

15 grudnia 2020

NR 36 (Grudzień 2020)

Zespół Stevensa-Johnsona u 15-letniego chłopca z infekcją układu oddechowego o etiologii Mycoplasma pneumoniae

28

Zespół Stevensa-Johnsona jest najczęściej niepożądaną reakcją występującą po niektórych lekach, ale może być także wywołany przez czynniki infekcyjne, zwłaszcza w populacji pediatrycznej. Najlepiej udowodniony związek z wystąpieniem zespołu Stevensa-Johnsona ma zakażenie Mycoplasma pneumoniae. W przebiegu tej choroby występują zmiany w postaci nietrwałych pęcherzy na skórze i rozległe zapalenie błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Ze względu na rzadkie występowanie zespołu Stevensa-Johnsona nie ma jednoznacznych wytycznych postępowania. Stosuje się przede wszystkim objawowe leczenie miejscowe, a także terapię ogólną w postaci wlewów immunoglobulin lub systemowych glikokortykosteroidów.

Zespół Stevensa-Johnsona (Stevens-Johnson syndrome – SJS) jest ostrą dermatozą zajmującą skórę i błony śluzowe, z towarzyszącymi objawami ogólnymi. Najczęściej wywoływana jest przez środki farmakologiczne, rzadziej czynniki infekcyjne. Podobną chorobą, lecz o cięższym przebiegu, jest zespół Lyella (toxic epidermal necrolysis – TEN, toksyczna nekroliza naskórka, zespół oparzonej skóry). Są to dwie odmiany tego samego procesu, manifestującego się martwicą keratynocytów, powodującą spełzanie naskórka i tworzenie się nadżerek na błonach śluzowych, a także powstawanie odczynu ze strony innych narządów. Główną różnicą między tymi zespołami jest wielkość powierzchni ciała zajętej zmianami skórnymi.

POLECAMY

Do niedawna zespoły te uważane były za ciężką postać rumienia wielopostaciowego (Erythema multiforme – EM), gdyż w początkowej fazie zespołu Stevensa-Johnsona i zespołu Lyella zmiany skórne przypominają te, które występują w rumieniu wielopostaciowym (rumieniowe plamy lub grudki o typie „tarczy strzelniczej”) [1]. Obecnie jednak jednostki te są zwykle rozdzielane ze względu na znaczne różnice w ich przebiegu oraz ich różny stopień ciężkości. Rumień wielopostaciowy ma znacznie łagodniejszy przebieg, większą skłonność do nawrotów, a etiologia jest częściej infekcyjna. W zespole Stevensa-Johnsona i zespole Lyella natomiast przebieg jest ciężki, może prowadzić do śmierci, a przyczyną częściej są leki, rzadziej infekcje [2].

Obecnie od 1993 roku obowiązuje trzystopniowa klasyfikacja ZSJ/TEN oparta na wielkości powierzchni zajętej skóry. Zgodnie z nią wyróżnia się: zespół Stevensa-Johnsona (gdy pęcherze i nadżerki zajmują mniej niż 10% powierzchni ciała), zespół Lyella (zajęcie powyżej 30% powierzchni ciała) oraz zespół nakładania TEN na SJS (gdy zmiany skórne zajmują 11–29% powierzchni ciała) [1].

Zespół Stevensa-Johnsona występuje rzadko, z częstością 1–6 przypadków/milion/rok [2, 3]. Może występować w każdym wieku, stosunkowo często u dzieci (najczęściej poniżej 5. r.ż. [4]) i młodzieży, rzadko natomiast w okresie niemowlęcym [5]. Z nieznanych przyczyn nieco częściej dotyka kobiet [1]. Zapadalność zwiększa się wczesną wiosną i zimą [6]. Śmiertelność w tym zespole sięga około 5% [1–3]. 

Zespół Stevensa-Johnsona jest zwykle wynikiem reakcji nadwrażliwości na leki, rzadziej wywoływany jest przez infekcje. Lekami, co do których ryzyko wystąpienia SJS w populacji pediatrycznej jest największe, są sulfonamidy, preparaty przeciwpadaczkowe, penicyliny, cefalosporyny i niesteroidowe leki przeciwzapalne [5]. Ostatnio coraz częściej jako przyczynę tego zespołu rozważa się koincydencję leku z czynnikiem infekcyjnym [7]. Jeśli chodzi o infekcje, najlepiej udokumentowany związek z zespołem SJS ma zakażenie Mycoplasma pneumoniae [5].

Przypadek

Niespełna 15-letni chłopiec z CI PI, został skierowany do Szpitala Specjalistycznego dla Dzieci i Dorosłych w Toruniu z powodu podejrzenia zapalenia płuc z cechami odwodnienia, wymiotami i gorączką oraz towarzyszącym zapaleniem jamy ustnej oraz spojówek. 

Pacjent niechorujący przewlekle, z wywiadem rodzinnym obciążonym astmą oskrzelową i alergią na sierść zwierząt u matki. 

W wywiadzie od kilku dni narastające osłabienie, cechy infekcji oddechowej, przebiegającej z suchym kaszlem, stanami gorączkowymi do maks. 40,5°C oraz niechęcią do jedzenia i picia. W dniu przyjęcia do szpitala pojawiły się dodatkowo wymioty. Ambulatoryjnie pacjent początkowo był leczony objawowo z powodu zapalenia gardła i oskrzeli. 

W 4. dobie infekcji włączono do leczenia amoksycylinę z klawulanianem, bez poprawy. 

Przy przyjęciu do Oddziału Pediatrii i Gastroenterologii pacjent był w stanie ogólnym średnim, gorączkujący i osłabiony. W badaniu fizykalnym stwierdzono bladość powłok skórnych, masywne zapalenie śluzówek jamy ustnej oraz czerwieni wargowej, z cechami odwodnienia, przekrwienie spojówek, a nad polami płucnymi wysłuchiwano obustronnie furczenia (fot. 1–3).

Fot. 1. Zespół Stevensa-Johnsona – nasilone zmiany zapalne śluzówek jamy ustnej oraz spojówek
Fot. 2. Zespół Stevensa-Johnsona – nasilone zmiany zapalne śluzówek jamy ustnej oraz spojówek
Fot. 3. Zespół Stevensa-Johnsona – nasilone zmiany zapalne śluzówek jamy ustnej oraz spojówek

W wykonanych badaniach laboratoryjnych wykazano podwyższone wykładniki stanu zapalnego (CRP 101,98 mg/L, prokalcytonina 2,52 ng/ml). W RTG klatki piersiowej nie opisano zmian zapalnych. 

Włączono antybiotykoterapię empiryczną cefuroksymem oraz leczenie objawowe w postaci leków przeciwgorączkowych, płynów infuzyjnych, a także preparatów miejscowych na błonę śluzową jamy ustnej. Stosowano m.in. nystatynę, preparaty zawierające oktenidynę, benzydaminę do płukania jamy ustnej, pastę recepturową z anestezyną oraz lidokainę w postaci żelu przed szczotkowaniem zębów oraz przed posiłkami. 

W trakcie hospitalizacji nasilały się zmiany na śluzówkach jamy ustnej ze znaczną bolesnością oraz utrzymywały stany gorączkowe. W 3. dobie hospitalizacji zaobserwowano pojawienie się pęcherzy na skórze tułowia i kończyn, następnie w okolicy moszny oraz prącia, dodatkowo nasiliły się zmiany zapalne spojówek z towarzyszącą ropną wydzieliną. Ze względu na stan kliniczny pacjenta oraz narastanie wykładników stanu zapalnego (CRP 217,69 mg/L; prokalcytonina 4,74 ng/ml), zdecydowano o zmodyfikowaniu antybiotykoterapii systemowej, włączając ceftriakson z amikacyną (fot. 3–4).

Fot. 4. Zespół Stevensa-Johnsona – zmiany skórne w postaci rumieni obrzękowych oraz pęcherzy z treścią surowiczą
Fot. 5. Zespół Stevensa-Johnsona – zmiany skórne w postaci rumieni obrzękowych oraz pęcherzy z treścią surowiczą

Wysunięto podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona, włączono do leczenia immunoglobuliny ludzkie (Privigen®) w łącznej dawce 3 g/kg masy ciała oraz acyklowir systemowo w dawce 5 mg/kg masy ciała co 8 godzin. Z uwagi na potwierdzenie zakażenia o etiologii Mycoplasma pneumoniae dołączono do leczenia makrolid – roksytromycynę w dawce 150 mg 2 razy dziennie. 

W trakcie obserwacji w Oddziale pacjent był konsultowany dermatologicznie, stomatologicznie, okulistycznie, urologicznie oraz psychologicznie. Ze względu na obserwowany podczas choroby spadek masy ciała, prowadzono w Oddziale leczenie żywieniowe – enteralne (preparatami Nutridrink, Resource 2.0), monitorowano parametry życiowe oraz bilans płynów.

Fot. 6. Zespół Stevensa-Johnsona – karta gorączkowa: przebieg toru gorączkowego w początkowych dobach hospitalizacji

Włączono intensywne leczenie miejscowe. Na zmiany skórne stosowano preparat sterydowy (z deksametazonem), maść z neomycyną, oraz maść cholesterolową, natomiast na zmiany na błonach śluzowych głównie preparaty o działaniu antyseptycznym (zawierające oktenidynę), przeciwgrzybicznym (nystatyna), a także zawierające lidokainę w żelu (Lignocainum Jelfa). Po konsultacji dermatologicznej zdecydowano również o włączeniu deksametazonu systemowo w dawce maksymalnej 8 mg dwa razy dziennie przez 3 dni, a następnie odstawiono, stopniowo zmniejszając dawkę.

Kilkukrotnie konsultowano pacjenta okulistycznie, początkowo leczono zapalenie spojówek antybiotykiem aminoglikozydowym (amikacyna) miejscowo, następnie włączono steryd oraz preparaty nawilżające. Ze względu na zatarcie granic tarczy nerwu wzrokowego opisywane na dnie oka obustronnie, wykonano TK głowy z kontrastem, w którym nie opisano zmian patologicznych. 

Z powodu nasilenia zmian w okolicy moszny i całkowite pokrycie jej nadżerkami oraz pojawienie się kolejnych pęcherzy z treścią surowiczą w okolicy prącia, konsultowano chłopca urologicznie, włączając do leczenia roztwór ponadtlenków (Microdacyn®) miejscowo.

W trakcie 22-dniowej hospitalizacji obserwowano stopniową regresję zmian skórnych, poprawę apetytu i samopoczucia pacjenta oraz przyrost masy ciała. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych nastąpiła stopniowa normalizacja wykładników stanu zapalnego.

Pacjent został wypisany do domu w stanie ogólnym dobrym, z zaleceniami dalszych kontroli w poradniach specjalistycznych oraz kontynuacji leczenia objawowego zmian skórnych i śluzówkowych.
 

Omówienie

Zespół Stevensa-Johnsona w ponad 60% przypadków wywoływany jest przez środki farmakologiczne [8]. Jest to rodzaj ciężkiej i wielonarządowej niekorzystnej reakcji na lek. W piśmiennictwie opisano co najmniej 100 le-
ków, które mogą powodować występowanie SJS [1]. Są to głównie leki z grupy sulfonamidów (sulfasalazyna, kotrimoksazol), leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, lamotrygina, fenytoina), penicyliny, cefalosporyny, makrolidy, doksycyklina, ibuprofen [1].

Drugą grupą przyczyn zachorowania na zespół Stevensa-Johnsona, szczególnie wśród dzieci, są czynniki infekcyjne. Związek z wystąpieniem SJS udowodniono dla infekcji wywołanych przez adenowirusy, enterowirusy, HSV, EBV, wirusy grypy, Coxsackie, wirus zapalenia wątroby typu B, jak również dla infekcji bakteryjnych: Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumoniae [1, 3, 5]. Zbiór czynników etiologicznych SJS przedstawiono w tabeli 1. W nielicznych przypadkach przyczyny wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona nie udało się ustalić [1].

Związek zakażenia Mycoplasma pneumoniae z wystąpieniem omawianego zespołu jest dobrze udowodniony w wielu pracach naukowych. Jest to najczęstszy patogen, który wywołuje zespół Stevensa-Johnsona [3].

W przebiegu zakażenia Mycoplasma pneumoniae, zespół Stevensa-Johnsona może mieć charakter atypowy (tzw. atypowy SJS), charakteryzujący się brakiem zmian skórnych lub ich bardzo niewielkim nasileniem, a bardzo silnie wyrażonymi zmianami na powierzchni błon śluzowych [3].

Istotą zespołu Stevensa-Johnsona jest wywoływanie przez czynniki inicjujące (wyżej wymienione leki lub patogeny) nasilonej apoptozy keratynocytów. Wykazano, że niektóre podtypy antygenów zgodności tkankowej (HLA-B*1502, HLA-B*5801) wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona, co świadczy o pewnej skłonności genetycznej do jego wystąpienia. Patofizjologiczne mechanizmy powstawania SJS są różne. Proces apoptozy może być indukowany pod wpływem cytokin produkowanych w wyniku aktywacji limfocytów T CD8+. Inny mechanizm inicjacji apoptozy opisywany w piśmiennictwie to interakcja pomiędzy receptorem Fas (CD95) a Fas ligand (FasL – cytokina z rodziny TNF).

Zespół Stevensa-Johnsona w ponad 60% przypadków wywoływany jest przez środki farmakologiczne. Jest to rodzaj ciężkiej i wielonarządowej niekorzystnej reakcji na lek. W piśmiennictwie opisano co najmniej 100 leków, które mogą powodować występowanie SJS. 

Pierwsze objawy zespołu Stevensa-Johnsona pojawiają się od 1 do 3 tygodni [2] od zadziałania czynnika wywołującego: zażycia leku lub zakażenia. SJS przebiega w dwóch fazach. Faza wstępna trwa od 2 do 14 dni [2, 6].

W tym czasie mogą wystąpić objawy grypopodobne, tj. gorączka o charakterze septycznym, ból gardła, kaszel, katar, dreszcze, bóle stawowo-mięśniowe. Następnie pojawiają się zmiany skórne o charakterze rumienia wielopostaciowego. Występują one najpierw na skórze twarzy, szyi i ramion, potem na tułowiu, kończynach i pokrywają całą powierzchnię ciała. Następnie rumienie są zastępowane przez pęcherze, które łatwo pękają i mogą pozostawiać po sobie bolesne nadżerki i owrzodzenia. Zmiany na błonach śluzowych pojawiają się po 1–3 dniach od wystąpienia pierwszych zmian skórnych. Występują one na śluzówkach jamy ustnej, narządów płciowych, okolicy odbytu, gdzie tworzą charakterystyczne krwotoczne strupy. Obejmują także błony śluzowe przewodu pokarmowego i układu oddechowego. Skóra owłosiona głowy jest wolna od zmian [1]. Charakterystyczny jest objaw Nikolskiego – potarcie zdrowej skóry powoduje spełzanie naskórka. Może pojawić się również objaw Asboe-Hansena polegający na obwodowym szerzeniu się pęcherza przy jego ucisku [9]. Objawy utrzymują się od 3 do 6 tygodni. W przebiegu choroby może dojść do zajęcia narządów wewnętrznych – wątroby, trzustki, nerek [2].

Zmiany skórne w zespole Stevensa-Johnsona ustępują bez pozostawienia blizn, ale przebarwienia pozapalne mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy a nawet lat. Powikłania mogą dotyczyć także płytek paznokciowych – tworzą się na nich linie Beau-Reila świadczące o zaburzeniach wzrastania. Może dojść do zapalenia wałów paznokciowych, a nawet do spełzania płytek paznokciowych [5, 8].

Zespół Stevensa-Johnsona obarczony jest ryzykiem wystąpienia poważnych powikłań. Już w początkowych etapach choroby zmiany zlokalizowane na błonach śluzowych przewodu pokarmowego powodują utrudnione przyjmowanie płynów i pokarmów, prowadząc do odwodnienia i niedożywienia. Utrudniają także defekację [8]. Patologiczne zmiany w obrębie narządów płciowych powodują problemy z oddawaniem moczu [8]. Zajęcie błon śluzowych układu oddechowego może prowadzić do rozwoju szczególnie niebezpiecznego zespołu ostrej niewydolności oddechowej [1]. Na każdym etapie choroby mogą rozwijać się wtórne infekcje. Często stwierdza się zmiany dotyczące narządu wzroku. Należą do nich: zapalenie spojówek (najczęstsze), zapalenia gałki ocznej, zespół suchego oka, ubytki rogówki, bliznowacenie narządu łzowego, zrosty w obrębie powiek, a nawet ślepota.

Zrosty mogą wystąpić też w innych narządach, takich jak przełyk, odbyt, pochwa czy cewka moczowa [5]. Możliwe jest wystąpienie ciężkich powikłań także w obrębie narządu słuchu i ośrodkowego układu nerwowego [10, 11].

Rzadszymi powikłaniami są krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby, zatrzymanie moczu, zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego, odma opłucnowa, otępienie umysłowe i drgawki [5].

Jak dotąd brak jest specyficznych badań diagnostycznych potwierdzających rozpoznanie zespołu Stevensa-Johnsona. Rozpoznaje się go zwykle na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych oraz przebiegu schorzenia [2]. W badaniach laboratoryjnych często stwierdza się wzrost wykładników stanu zapalnego (leukocytozę, podwyższone CRP i przyspieszone OB).

Należy przeanalizować dokładnie wywiad chorobowy pacjenta, szukając czynników wywołujących SJS: przyjmowanych leków lub zakażeń (wykonanie dostępnych badań w kierunku czynników infekcyjnych mogących wywołać zespół Stevensa-Johnsona, np. Mycoplasma pneumoniae). Metodą, która pozwala rozpoznać zespół Stevensa-Johnsona, jest biopsja skóry. Badanie histopatologiczne jest jednak charakterystyczne dla całej grupy omawianych chorób. Na jego podstawie nie można rozróżnić SJS, TEN i rumienia wielopostaciowego. We wszystkich tych jednostkach stwierdza się martwicę keratynocytów na całej grubości naskórka i degenerację warstwy podstawnej, możliwe jest pojawienie się pęcherzy podnaskórkowych. W obrębie skóry właściwej stwierdza się obrzęk, umiarkowany okołonaczyniowy naciek z limfocytów, czasem eozynofile. Na podstawie biopsji nie można również przewidzieć dalszego przebiegu choroby ani jej nasilenia [8].

Zespół Stevensa-Johnsona najtrudniej odróżnić od zespołu nakładania SJS/TEN i zespołu Lyella. Wykwity skórne są podobne, kryterium różnicującym te choroby jest powierzchnia zajętej skóry. 

U pacjentów z rumieniem wielopostaciowym stwierdza się dużo rzadsze zajęcie błon śluzowych jamy ustnej oraz brak objawów ogólnoustrojowych, a wykwity skórne zlokalizowane są symetrycznie głównie na dystalnych częściach kończyn i mają charakterystyczny obraz „tarcz strzelniczych”, które nie są zastępowane przez wiotkie pęcherze. 

Gronkowcowy zespół oparzonej skóry (staphylococcalscalded skin syndrome – SSSS) występuje głównie u noworodków i małych dzieci, zmiany w jego przebiegu lokalizują się głównie w okolicy zgięć i wokół ust, a błony śluzowe w przeciwieństwie do SJS nigdy nie są zajęte. 

Zespół Stevensa-Johnsona należy także różnicować z wyjątkowo rzadko występującą u dzieci pęcherzycą zwykłą, w której występują zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej o charakterze nadżerek, a po kilku tygodniach lub miesiącach wiotkie pęcherze na skórze, które samoistnie pękają, tworząc nadżerki. Zmianom tym nie towarzyszy świąd, lecz uczucie pieczenia, a jej przebieg jest zwykle łagodny. Natomiast w pemfigoidzie pęcherzowym występują, w odróżnieniu od SJS, duże, dobrze napięte pęcherze, zlokalizowane w obrębie ognisk pokrzywkowych. 

Pierwotne opryszczkowate zapalenie jamy ustnej i dziąseł (wywołane przez HSV-1), podobnie jak SJS, może przebiegać z tworzeniem się pęcherzy, nadżerek i strupów w obrębie ust i warg. Nie obserwuje się natomiast charakterystycznych zmian o typie „tarcz strzelniczych” na skórze. 

W przebiegu choroby Kawasaki mogą występować zmiany skórne, również o charakterze „tarcz strzelniczych”, a także zaczerwienienie i suchość warg oraz zaczerwienienie spojówek. Na skórze i błonie śluzowej nie ma natomiast pęcherzy i nadżerek, co pozwala odróżnić tę chorobę od zespołu Stevensa-Johnsona [5, 12].

W chorobie Behceta również występują owrzodzenia na błonach śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych, a także zmiany skórne, jednak głównie są to wykwity krostkowe, pseudotrądzikowe lub rumień 
guzowaty. 

W chorobie dłoni, stóp i jamy ustnej pęcherzyki są małe i ulegają płytkiemu owrzodzeniu, lokalizują się na błonach śluzowych jamy ustnej, a na skórze typowo na dłoniach i podeszwach stóp. Jej przebieg jest stosunkowo łagodny i samoograniczający się.

Ze względu na to, że SJS występuje bardzo rzadko, nie opracowano jak dotąd dokładnych wytycznych dotyczących terapii tego schorzenia. Stosuje się leki o charakterze objawowym, zarówno miejscowym, jak...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy