Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

2 września 2019

NR 28 (Sierpień 2019)

Zdefiniowane połączenie wyciągów tymianku i bluszczu (B/T) element racjonalnej terapii objawowej ostrego zapalenia oskrzeli (OZO) u dzieci (Bronchipret)

0 75

Wirusowe zakażenia układu oddechowego są jedną z najczęstszych przyczyn wizyt u lekarza zarówno dzieci, jak i dorosłych. Szacuje się, że stanowią 50–60% wszystkich wizyt ambulatoryjnych. Wirusowe ostre zapalenie oskrzeli (OZO) jest zazwyczaj samoograniczającą się chorobą, a jej dominującym objawem jest kaszel. Najczęściej zapalenie oskrzeli rozwija się wtórnie do pierwotnej infekcji górnych dróg oddechowych. Populacją najbardziej narażoną na OZO są dzieci, a szczyt zachorowań występuje do 2. r.ż. Ponieważ dominującym czynnikiem etiologicznym OZO są wirusy, stosowanie antybiotyków nie jest uzasadnione i jak pokazują dane z piśmiennictwa, ich stosowanie nie ma klinicznie istotnego wpływu zarówno na przebieg choroby, jak i na długość jej trwania. W niepowikłanym, wirusowym OZO uwagę należy skupić na leczeniu objawowym, z jednej strony poprawiającym komfort pacjenta (działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i w okresie uporczywego suchego kaszlu także przeciwkaszlowe), jak i zmniejszającym natężenie objawów choroby (działanie przeciwzapalne, zmniejszające obturację i wysięk). Elementem takiego podejścia może być zastosowanie preparatów zawierających zdefiniowane połączenie wyciągu tymianku i bluszczu (B/T). Preparaty te wykazują aktywność w stosunku do większości objawów towarzyszących tej chorobie, w tym efektywnie łagodzą kaszel, podstawowy i najbardziej uciążliwy dla pacjentów objaw OZO.

Wirusowe zakażenia układu oddechowego są jedną z najczęstszych przyczyn wizyt u lekarza zarówno dzieci, jak i dorosłych. Szacuje się, że stanowią 50–60% wszystkich wizyt ambulatoryjnych. Wirusowe ostre zapalenie oskrzeli (OZO) jest zazwyczaj samoograniczającą się chorobą, a jej dominującym objawem jest kaszel. Najczęściej zapalenie oskrzeli rozwija się wtórnie do pierwotnej infekcji górnych dróg oddechowych (wodnista wydzielina z nosa, drapanie w gardle, stan podgorączkowy, osłabienie), które z czasem obejmuje kolejne odcinki układu oddechowego. W odróżnieniu od wirusowych infekcji górnych dróg oddechowych, które zazwyczaj ulegają samowyleczeniu w okresie maksymalnie do 10 dni, ostre zapalenie oskrzeli trwa znacznie dłużej, do 3 tygodni (średnio 2 tygodnie), a poinfekcyjny kaszel może utrzymywać się nawet do 8 tygodni. 
Najbardziej narażone na OZO są dzieci. Największe nasilenie zachorowań występuje w populacji do ukończenia 2. r.ż., a u najmłodszych niemowląt często z objawami obturacji, co wynika z naturalnej w tym wieku małej średnicy drzewa oskrzelowego. Kolejne nasilenie infekcji wirusowych oskrzeli występuje w wieku szkolnym [1].
Co najmniej jeden epizod zapalenia oskrzeli występuje u 1/5–1/3 ogółu dzieci pomiędzy 9. a 15. r.ż. [2]. Wraz z wiekiem zapadalność na OZO maleje, jednak szacuje się, że każdego roku choruje ok. 5% dorosłej populacji, głównie w miesiącach zimowych i jesiennych, a około 90% zasięga w związku z tym porady lekarza [3].

Tab. 1. Fazy zapalenia dróg oddechowych (ZDO) w ocenie klinicznej i patofizjologicznej
Faza Patofizjologia Klinika
I Naczyniowa Przekrwienno-obrzękowowysiękowa
II Komórkowa Gęsty „biały” → „żółty” śluz
III Destrukcyjna Nadkażenie bakteryjne, wydzielina ropno-śluzowa

W większości przypadków (ok. 90%) w tzw. niepowikłanych zapaleniach oskrzeli nie stwierdza się bakteryjnej etiologii tej choroby [4]. Głównymi patogenami OZO są wirusy oddechowe [(RSV, paragrypy, grypy A i B, koronawirusy, adenowirusy, rinowirusy i ludzkie metapneumowirusy (HMPV)]. Zakażenia bakteryjne odpowiedzialne są za niewielki odsetek wszystkich zachorowań (ok. 10%). Do innych najczęstszych patogenów zalicza się atypowe bakterie Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, a także należy brać pod uwagę, szczególnie w przypadku nasilonego charakterystycznego piejącego kaszlu Bordatella pertussis. Jak wspomniano, bakterie jako czynnik etiologiczny OZO występują bardzo rzadko, szczególnie u niemowląt i młodszych dzieci. Natomiast należy je rozważać u chorych z jednoczesnym występowaniem innych jednostek chorobowych, takich jak u dorosłych POChP, a u dzieci mukowiscydoza czy tzw. przewlekający się produktywny kaszel, stosunkowo nowo zdefiniowana jednostka chorobowa lub zaostrzenie zapalenia oskrzeli u dzieci z rozstrzeniami oskrzeli.
W przebiegu OZO cząsteczki wirusa, dostając się do drzewa oskrzelowego i namnażając się w komórkach nabłonka, powodują ich zniszczenie i złuszczanie, a w podścielisku proces zapalny. Wirusowe zakażenia dróg oddechowych (ZDO) powodują zapalenie przebiegające w trzech fazach, do których przez lata stosowano leczenie objawowe na zasadzie znajomości z jednej strony patofizjologii procesu zapalenia w drogach oddechowych, a z drugiej strony właściwości farmakologicznych leków, z reguły opartych na badaniach na zwierzętach lub dorosłych wolontariuszach (tabela 1 [5]).
Obecnie każdy z tych kierunków leczenia wymaga weryfikacji przeprowadzonej w kontrolowanych badaniach klinicznych (randomizacja, placebo, podwójne zaślepienie) najlepiej w porównaniu do innych substancji o podobnym działaniu. Natomiast byłoby wskazane, ażeby badania dotyczące leczenia objawowego były dostosowane do poszczególnych faz zapalenia. Dopiero na takiej podstawie powinna nastąpić kategoryzacja badań zgodnie z zasadami EBM i w oparciu o to tworzone wytyczne i rekomendacje. 
Ból, stan podgorączkowy lub gorączka, obturacja dróg oddechowych wynikła z obrzęku i przekrwienia, obfita wodnista wydzielina, składa się na obraz I „naczyniowej” fazy zapalenia infekcyjnego. Zakażenie wirusowe generuje uwolnienie szeregu cytokin i kinin, a przede wszystkim bradykininy, prostaglandyn, NO i acetylocholiny (tzw. zupa zapalna), co prowadzi do przekrwienia i obrzęku śluzówki dróg oddechowych. To z kolei powoduje obturację, szczególnie dotkliwą u małych dzieci z powodu naturalnej wąskości dróg oddechowych i obfitego wydzielania początkowo wodnistej, surowiczej wydzieliny. W II fazie zapalenia (fazie komórkowej) rozszerzenie naczyń powoduje zwolnienie przepływu i powstawanie nacieku leukocytarnego w miejsce obrzęku, stąd patofizjologiczne określenie „faza komórkowa”. Na tym etapie wodnisty śluz ulega zgęstnieniu. Zagęszczenie śluzu i zwiększenie jego lepkości utrudnia jego ewakuację i prowadzi do zalegania. U niemowląt i małych dzieci, u których gęstość gruczołów śluzowych na powierzchni błony śluzowej jest większa niż u dzieci starszych i dorosłych, a światło dróg oddechowych węższe, zalegający gęsty śluz nasila obturację. W tej „gęstej” fazie zapalenia kaszel zmienia swój charakter i z suchego staje się „mokry”, początkowo „ciężki”, „lepki” trudny do odkrztuszenia.
Zalegająca gęsta wydzielina w wyniku mniej skutecznej ewakuacji jest środowiskiem, w którym może dojść do rozwoju bakterii. Prowadzić to może do wtórnego zakażenia bakteryjnego, co jest istotą fazy III zapaleniadróg oddechowych – zwanej fazą destruktywną. Faza III, tj. faktycznego zakażenia bakteryjnego, sygnalizowana jest nagłym pogorszeniem samopoczucia, pojawieniem się gorączki i wystąpieniem bólu, a także może objawiać się zmianą charakteru wydzieliny ze śluzowo-ropnej, obecnej już w II fazie zapalenia, na ropno-śluzową. W przebiegu OZO jednak nadkażenia bakteryjne zdarzają się rzadko.
Rozpoznanie OZO ustalane jest na podstawie danych z wywiadu i objawów klinicznych (badanie osłuchowe). Należy jednak zaznaczyć, że uporczywy „głęboki” kaszel bez towarzyszących zmian osłuchowych pozwala wstępnie rozpoznawać/podejrzewać ostre zapalenie oskrzeli jeszcze bez wyraźnych zmian osłuchowych [6]. Zmiany te – furczenia i rzężenia różnego kalibru – pojawić się mogą z czasem, dopiero w okresie kaszlu produktywnego. 
Z zasady w OZO w większości przypadków nie ma konieczności wykonywania dodatkowych badań laboratoryjnych czy obrazowych. W diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę zapalenie płuc, szczególnie wtedy, gdy pojawia się wysoka gorączka, kaszel nasila się i przedłuża i/lub pojawiają się duszność, tachypnoe, a osłuchowo trzeszczenia. Nie oznacza to od razu konieczności badania radiologicznego, natomiast korzystne może być wykonanie badania morfologii krwi i CRP, co z reguły pozwala utwierdzić lekarza i uspokoić pacjenta, że mamy do czynienia z infekcją wirusową i antybiotykoterapia jest niepotrzebna. Przedłużający i nasilający się kaszel usprawiedliwia również badania w kierunku krztuśca czy zakażenia bakteriami atypowymi. 

Leczenie

Ponieważ dominującym czynnikiem etiologicznym OZO są wirusy, stosowanie antybiotyków nie jest uzasadnione. Dane pochodzące z bazy danych Cochrane wskazują, że podanie antybiotyków nie ma klinicznie istotnego wpływu zarówno na przebieg choroby, jak i na długość jej trwania i, co jest szczególnie ważne, nie zapobiega ewentualnemu „nadkażeniu” bakteryjnemu. W sposób istotny natomiast sprzyja selekcji bakterii opornych na antybiotyki, zasiedlających bezobjawowo nosogardło, będących potencjalnymi patogenami ZDO, a także podnosi ryzyko występowania działań niepożądanych [7].
W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia szybkim testem lub RT-PCR infekcji wirusami grypy należy niezwłocznie zastosować inhibitory neuraminidazy – najczęściej zanamiwir, a u dorosłych oseltamiwir wziewnie. W cięższych przypadkach można zastosować niedawno zarejestrowany oseltamiwir dożylnie.
W pozostałych przypadkach OZO całą uwagę należy skupić na leczeniu objawowym, z jednej strony poprawiającym komfort pacjenta (działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwkaszlowe, w okresie uporczywego kaszlu suchego), jak i zmniejszającym natężenie objawów choroby (działanie przeciwzapalne, zmniejszające obturację i wysięk). Leczenie mukoaktywne może ułatwić przejście kaszlu suchego w kaszel produktywny, a następnie ułatwić wykrztuszanie. Stosowanie dobrze dobranego i zaplanowanego leczenia objawowego powinno też zmniejszyć presję na niezasadne preskrypcje antybiotyków, a także dać pacjentowi (także rodzicom chorych dzieci) przekonanie o profesjonalnej opiece medycznej.
Ostre zapalenie oskrzeli jest złożonym procesem zapalnym. Podejście farmakoterapeutyczne zakładające jeden wybrany patomechanizm może nie być wystarczająco skuteczne. Na przykład nawet racjonalne przeciwwirusowe leczenie grypy z zastosowaniem inhibitorów neuraminidazy ma ograniczony wpływ na objawy, a o jego skuteczności można mówić tylko wtedy, gdy lek zostanie podany w ciągu pierwszych 48 godzin po wystąpieniu objawów infekcji. Dyskusja na temat skuteczności oseltamiwiru pokazuje, jak skomplikowane jest przeprowadzanie randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych (RCT) w przypadku samoograniczających się chorób wirusowych [8]. Infekcje wirusowe przewodu oddechowego, w tym OZO, spowodowane są głównie przez zakażenie wirusem nabłonka dróg oddechowych (RSV). Powoduje to bardzo wczesne i masywne uwolnienie wielu mediatorów stanu zapalnego, które uwrażliwiają czułe na substancje chemiczne receptory kaszlowe. Co więcej, złuszczanie się uszkodzonego w wyniku namnażania się wirusów nabłonka w drogach oddechowych pozostawia receptory kaszlu „odsłonięte”, eksponując je na nawet potencjalnie nieszkodliwe inhalacyjne bodźce fizyczne, takie jak zmiana temperatury, oraz nasila odruch kaszlowy odpowiedzialny za suchy kaszel typowy dla pierwszej fazy infekcji.
Poszukiwanie dodatkowych form leczenia objawowego zwróciło uwagę medycyny konwencjonalnej na nowoczesne leki ziołowe. Niektóre z nich przeszły etapy badań, jakim podlegają leki syntetyczne. Przykładem takich leków są leki roślinne stosowane w ostrych i przewlekłych zapaleniach nosa i zatok. Szczególnie bogata dokumentacja wskazuje na skuteczność w tych wskazaniach mieszanek ziołowych (korzeń goryczki, kwiat pierwiosnka, ziele szczawiu, kwiat bzu czarnego czy ziele werbeny) występujących pod nazwą BNO1016 i BNO101 [9, 10].
Również w OZO od dawna zamiast/lub obok leków mukoaktywnych stosujemy leki ziołowe, w tym ekstrakty z korzennika, pelargonii afrykańskiej, liści bluszczu, tymianku czy też różne kombinacje wymienionych leków.
Przykładem takiego leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych oskrzeli, który pojawił się w ostatnich latach, jest dwuskładnikowy syrop zawierający standaryzowane wyciągi z tymianku (Thymus vulgaris L.) i bluszczu pospolitego (Hedera helix L.) – B/T. Preparat zawiera składniki, każdy o udokumentowanej aktywności farmakologicznej in vitro, przedstawione w szeregu prac klinicznych pokazujących ich skuteczność terapeutyczną.
Wyciąg z tymianku zawiera kilkadziesiąt składników, z których najważniejszym z punktu widzenia aktywności terapeutycznej jest tymol. Wyciągi z tymianku wykazują umiarkowaną aktywność m.in. bakteriobójczą, grzybobójczą i przeciwzapalną. Tymol jako lotny olej eteryczny wydala się w dużej mierze przez układ oddechowy, osiągając wysokie stężenia w płucach i oskrzelach.
Wyciąg z bluszczu zawiera saponiny (głównie hederynę), które nawet w małych dawkach pobudzają zakończenia nerwowe błony śluzowej żołądka, w wyniku czego dochodzi do przejściowego zwiększenia aktywności układu parasympatycznego w obrębie drzewa oskrzelowego powodującego zwiększone wydzielanie płynnego śluzu [11]. Substancje zawarte w wyciągu z bluszczu mają również silną bezpośrednią aktywność spazmolityczną [12]. Efekt spazmolityczny składników ekstraktu 
Hedera helix jest wynikiem zwiększenia gęstości receptorów β-adrenergicznych na powierzchni komórek mięśniówki gładkiej oskrzeli. Alfa-hederyna zawarta w wyciągu z bluszczu zwiększa aktywność receptorów adrenergicznych β2 zarówno na komórkach pneumocytów typu II, co wiąże się z nasileniem wydzielania surfaktantu, jak i na komórkach mięśni gładkich oskrzeli, co z kolei odpowiada za efekt bronchospazmolityczny [13, 14, 15].
Biorąc pod uwagę opisane powyżej właściwości farmakologiczne zarówno wyciągu tymianku, jak i bluszczu, połączenie ich w jednym preparacie jest jak najbardziej racjonalne, a w większości badań kombinacja powyższych ekstraktów wykazywała działanie 
synergistyczne.

Właściwości zdefiniowanego połączenia ekstraktów tymianku i bluszczu – badania in vitro, modele zwierzęce

Jedną z konsekwencji stanu zapalnego wywołanego infekcją układu oddechowego jest wzrost zarówno wielkości, jak i liczby komórek kubkowych (goblet cells) w drzewie oskrzelowym [16]. Zjawisko to jest odpowiedzialne za wzmożone wydzielanie śluzu w trakcie infekcji. Przebiegająca równolegle dysfunkcja aparatu rzęskowego zaburza efektywną ewakuację gęstniejącego śluzu, przyczynia się do nasilenia kaszlu, a u małych dzieci z uwagi na niewielką średnicę oskrzeli nasila obturację i może utrudniać właściwą wentylację płuc. W badaniach przeprowadzonych na modelu zwierzęcym, zdefiniowane połączenie wyciągu z tymianku i bluszczu B/T w sposób zależny od dawki hamowało kaszel indukowany dooskrzelowym podaniem kwasu cytrynowego, przy czym osiągnięty efekt maksymalny był na podobnym poziomie jak wywołany podaniem kodeiny (10 mg/kg m.c.). B/T zwiększał równocześnie częstotliwość uderzeń nabłonka migawkowego oraz zmniejszał liczbę komórek kubkowych w nabłonku oskrzelikowo-pęcherzykowym stymulowanym zapalnie przez podanie LPS (lipo polisacharyd – endotoksyna, integralny składnik zewnętrznej błony komórkowej osłony bakterii Gram-ujemnych – główny czynnik ich chorobotwórczości – stosowany do eksperymentalnej indukcji stanu zapalnego), przy czym przeciwzapalny i antyobturacyjny efekt B/T był na poziomie efektu uzyskanego przez zastosowanie deksametazonu w dawce 5 mg/kg [17]. 
W innej serii eksperymentów aplikacja zdefiniowanego połączenia wyciągu z tymianku i bluszczu powodowała zmniejszenie zarówno całkowitej liczby leukocytów, jak i populacji granulocytów w płynie pęcherzykowo-oskrzelikowym indukowanym podaniem LPS. Również obraz morfologiczny tkanki płucnej wykazywał wyraźne zmniejszenie infiltracji leukocytarnej tkanek objętych stanem zapalnym spowodowanym podaniem LPS. Normalizacji uległa również stymulowana zapaleniem populacja komórek kubkowych. W tym przypadku również efekt przeciwzapalny osiągnięty podaniem wyciągu B/T był porównywalny z działaniem deksametazonu w dawce 5 mg/kg [18].
Mechanizm działania B/T wyjaśniają kolejne eksperymenty zaprezentowane w 2014 roku w Monachium w trakcie kongresu European Respiratory Society. B/T znacząco hamował indukowane przez LPS tworzenie mediatorów prozapalnych takich jak cytokiny IL-1β, IL-6 oraz głównego prostanoidu zapalnego – prostaglandyny E2 (PGE2). W eksperymentach tych potwierdzono także kolejny raz, iż B/T wyraźnie i w sposób zależny od dawki hamował wzrost liczby komórek kubkowych w drzewie oskrzelowym wywołanym przez podanie LPS [19].
Zdefiniowane połączenie wyciągów z tymianku i bluszczu w badaniach in vitro wykazywało również aktywność przeciwwirusową. B/T w sposób zależny od dawki hamował namnażanie się wirusa RS (RSV – respiratory syncitialvirus) w hodowli pneumocytów, jednego z głównych patogenów zapalenia oskrzeli. Aktywność przeciwwirusową tego połączenia stwierdzono również w stosunku do innych wirusów [20].

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność stosowania zdefiniowanego połączenia ekstraktów tymianku i bluszczu

Pierwszym dużym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność terapeutyczną preparatu bluszczu i tymianku – B/T (Bronchipret) było kohortowe, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone w 2003 roku...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy