Zapobieganie zakażeniom meningokokowym – co nowego?

Pierwsze doniesienia o inwazyjnej chorobie meningokokowej (IChM) pochodzą z XVI w., natomiast pierwszy opis choroby powstał w Szwajcarii w 1805 r. Bakteria Neisseria meningitidis została po raz pierwszy wyizolowana z płynu mózgowo-rdzeniowego w roku 1887 przez Weichselbauma. Meningokok jest Gram-ujemną dwoinką, posiadającą otoczkę polisacharydową. Na podstawie różnic w budowie otoczki wyróżnia się 12 grup serologicznych A, B, C, X, Y, Z, W-135, H, I, K, L i 29 E. Szczególnie inwazyjnych jest pięć serogrup A, B, C, Y i W-135, które stanowią ok. 90% wszystkich zakażeń [1, 2]. Istnieją też meningokoki bezotoczkowe, które bardzo rzadko wywołują zakażenia. 
Źródło zakażenia stanowią zazwyczaj bezobjawowi nosiciele, rzadziej chorzy. Choroba szerzy się przez kontakt bezpośredni z wydzieliną górnych dróg oddechowych chorego lub nosiciela, bądź też drogą kropelkową na odległość do 1 metra. Częstość nosicielstwa w populacji wynosi 2–25% u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych, a w środowiskach zamkniętych nawet 40–80%. Ryzyko IChM zwiększają niedobory końcowych składników dopełniacza (C5–C9), zaburzenia układu properdyny, asplenia, nawracające zakażenia wirusowe, przebywanie w środowisku zamkniętym bądź złe warunki socjalne (zatłoczenie). Ryzyko zwiększa się także z powodu trybu życia (częste uczęszczanie do klubów, dyskotek, pubów itp.). U większości chorych na IChM nie występują istotne problemy zdrowotne. Okres wylęgania IChM wynosi od 2 do 10 dni, najczęściej jednak są to 3–4 dni. Śmiertelność w IChM wynosi ok. 10–13%, ale w przypadku wystąpienia sepsy i wstrząsu septycznego może sięgać nawet 80% [3–4].

Obraz kliniczny

Zakażenia meningokokowe w większości przypadków przebiegają bezobjawowo. Meningokoki kolonizują nosogardło, prowadząc do stanu bezobjawowego nosicielstwa. Mogą również manifestować się klinicznie jako inwazyjna, uogólniona, zagrażająca życiu choroba lub rzadziej jako zakażenia zlokalizowane. Istnieje też ryzyko piorunującego porzebiegu IChM w postaci posocznicy z zespołem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, wstrząsem septycznym i zaburzeniami świadomości (zespół Waterhouse’a-Friedrichsena). Wówczas w ciągu kilkunastu godzin choroba może doprowadzić do śmierci. Charakterystycznym objawem jest wysypka krwotoczna, gruboplamista, będąca wynikiem zatorów bakteryjnych w naczyniach włosowatych i wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Pierwsze wykwity pojawiają się na stopach. Jest to najgroźniejsza i najgorzej rokująca postać zakażenia. U części chorych zakażenie meningokokowe manifestuje się jako bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu (ZOMR) lub posocznica. W ZOMR proces zapalny obejmuje pierwotnie opony, szerząc się na okolicę korzeni nerwów czaszkowych i obwodowych, co prowadzi do porażeń i niedowładów nerwów. W części przypadków dołącza się zapalenie mózgu. Często też dochodzi do skurczu i zakrzepicy drobnych naczyń krwionośnych, czego konsekwencją są mikrozawały tkanki mózgowej. Objawy mózgowe wynikają również ze wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Objawy ogniskowe występują u ok. 14% pacjentów, a drgawki obserwuje się w 20–30% przypadków. Jeśli utrzymują się po czwartej dobie choroby i/lub nie reagują na leczenie przeciwdrgawkowe, są prognostycznie złym objawem. U ok. 20% pacjentów, mimo właściwego leczenia, obserwuje się trwałe następstwa przebytej choroby: upośledzenie słuchu, konieczność amputacji kończyny z powodu zmian martwiczych, trwałe uszkodzenia neurologiczne. Objawem uszkodzenia mięśnia sercowego może być rytm cwałowy lub objawy niewydolności lewokomorowej. Rzadko obserwuje się meningokokowe zapalenie stawów, które może występować samodzielnie lub w przebiegu posocznicy. Jeszcze rzadziej występuje zapalenie płuc oraz mięśnia serca. Zakażenia zlokalizowane obejmują zapalenie ślinianek, spojówek, ucha środkowego i zatok obocznych nosa [1–3]. Wysoka śmiertelność i ciężki przebieg IChM wynika ze zjadliwości szczepu i odpowiedzi zapalnej gospodarza. Nie należy obwiniać za to oporności IChM na antybiotyki, ponieważ meningokoki nadal są wrażliwe na większość antybiotyków, w tym penicylinę. Powikłania i następstwa choroby meningokokowej są poważne. Warto przypomnieć, że choroba zaczyna się nagle – początkowo przez 4–6 godzin objawy są niecharakterystyczne, przypominają objawy sugerujące infekcję wirusową, grypopodobną [4]. Efektem tego jest fakt, że tylko 51% dzieci z potwierdzoną IChM jest kierowanych do szpitala po pierwszej konsultacji lekarskiej, przy czym średni czas trwania choroby przed hospitalizacją wynosi 19 godzin. 

Tab. 1. Zakażenia meningokokowe w Europie w 2014 r.

Tab. 2. Sytuacja epidemiologiczna IChM w Polsce [5]

Epidemiologia

Zachorowania wywołane przez meningokoki mogą występować jako zakażenia sporadyczne, endemiczne, ogniska epidemiczne lub w postaci dużych epidemii. Zgodnie z definicją CDC za ognisko epidemiczne IChM uważa się wystąpienie trzech lub więcej zachorowań prawdopodobnych lub potwierdzonych, wywołanych przez tę samą serogrupę w jednej instytucji (np. koszary, internaty, szkoła) lub określonym regionie administracyjnym w okresie trzech miesięcy, z zapadalnością co najmniej 10 na 100 tys. Obserwuje się wyraźne zróżnicowanie geograficzne występowania meningokoków. W Afryce, głównie Subsaharyjskiej, dominuje serotyp A, który odpowiada za duże epidemie, które występują co 5–10 lat. W 1996 r. wystąpiła największa epidemia IChM – zachorowało wówczas ok. 250 tys. osób i odnotowano 25 tys. zgonów [2]. Zapadalność w tym regionie ocenia się na 100 na 100 tys. w okresach zacisza epidemicznego do 800–1000 na 100 tys. w czasie epidemii.
W Europie zapadalność wynosi ok. 1,10 na 100 tys. [5] Zakażenia spowodowane serogrupą A występują w Azji (Subkontynent Indyjski) i Ameryce Południowej. Wyjątkowo rzadko stwierdza się te zakażenia w Europie i Stanach Zjednoczonych. W USA poza meningokokami serogrupy B i C wykrywa się coraz częściej zakażenia spowodowane serotypem Y [4]. Meningokoki z serogrupy W-135 występują głównie na Półwyspie Arabskim. 
W Europie sytuacja epidemiologiczna zmienia się. Do niedawna za IChM odpowiadały prawie wyłącznie serotypy B i C, jednak obecnie obserwuje się coraz więcej zachorowań wywołanych przez serotypy Y (10%) i W-135 (7%) [5]. Europejskie dane epidemiologiczne (rok 2014) przedstawiono w tab. 1 i ryc. 1. W Polsce zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) wywołane przez meningokoki rejestruje się od 1919 r. Od 2004 r. obowiązuje zgłaszanie nie tylko ZOMR, ale także posocznicy meningokokowej. 

Ryc. 1. Zmienność serotypów meningokoków w Europie

Sytuację epidemiologiczną zakażeń meningokokowych w Polsce w latach 2008–2016 przedstawiono w tab. 2 [6], gdzie wyraźny jest spadek zachorowalności na IChM o ponad połowę w stosunku do roku 2008. Spadek ten może wynikać z niedoszacowania liczby przypadków. Zapadalność w grupach wiekowych z wyraźną tendencją do zachorowań w grupie najmłodszych dzieci ilustruje ryc. 2 [7]. Zakażenia meningokokowe występują we wszystkich grupach wiekowych, jednak najwięcej przypadków rejestruje się u dzieci w 1. i 2. r.ż. W 2015 r. ogólna zapadalność w grupie niemowląt wynosiła 12,27/100 000. Tak duża liczba wynika z niedojrzałości układu odpornościowego niemowląt i małych dzieci, jak również z braku przeciwciał matczynych. Z tego względu profilaktyka IChM jest szczególnie istotna w odniesieniu do najmłodszych dzieci.Najwyższą zapadalność odnotowano w województwach: pomorskim (28,96), opolskim (23,84) i kujawsko-pomorskim 20,44/100 000 [7]. Badania prowadzone w Krajowym Ośrodku Referencyjnym ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego – KOROUN wskazują na zmieniającą się sytuację epidemiologiczną. Obok najczęściej występujących serogrup B i C pojawiły się zachorowania wywołane przez serogrupę W-135 i Y (ryc. 3). Szczególnie niebezpieczny jest serotyp W-135 cechujący się dużą inwazyjnością i wysokim współczynnikiem śmiertelności (ryc. 4) [7].

Ryc. 2. Zapadalność na inwazyjną chorobę meningokokową w grupach wiekowych w latach 2010–2015

Ryc. 3. Meningokoki odpowiedzialne za IChM w Polsce w latach 2010–2015

Ryc. 4. Współczynnik śmiertelności – CFR (%) w zależności od serogrupy w 2015 r. (przypadki ze znanym zejściem zakażenia, n = 138)

Profilaktyka poekspozycyjna

W chemioprofilaktyce IChM skuteczne są trzy antybiotyki: ryfampicyna, ceftriakson i cyprokloksacyna. Dawkowanie leków zamieszczono w tab. 3. Kobietom w ciąży zaleca się wyłącznie ceftriakson. Istotne jest szybkie podanie chemioprofilaktyki, najlepiej w ciągu 24 godzin od kontaktu, ale uzasadnione jest jej zastosowanie do 14 dni [8]. Wskazania do profilaktycznego podania antybiotyku występują u osób mających bliski kontakt z chorym w ciągu siedmiu dni poprzedzających zachorowanie. Chemioprofilaktykę może realizować pediatra i lekarz rodzinny. Skuteczność chemioprofilaktyki jest oceniana na 90–95%, dlatego należy poinformować osoby, u których została zastosowana, o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia gorączki lub innych objawów.

Tab. 3. Chemioprofilaktyka IChM [8]

Tab. 4. Dawkowanie szczepionki Nimenrix

Można rozważyć podanie dawki przypominającej osobom zaszczepionym w wieku wczesnodziecięcym, pozostającym w grupie o wysokim ryzyku narażenia na chorobę meningokokową wywoływaną przez grupy A, C, W-135 lub Y

Szczepienia

Poszukiwania skutecznej szczepionki przeciwko IChM trwały dość długo. Początkowo opracowano szczepionki polisacharydowe, skuteczne przeciwko serogrupom A, C, Y i W-135 u młodzieży, dorosłych i dzieci powyżej 2. r.ż. W Polsce najczęściej w medycynie podróży stosowano szczepionkę Meningo A+C. Przełomem było opracowanie preparatów koniugowanych. Szczepionki koniugowane są skuteczne u niemowląt i dzieci w wieku poniżej dwóch lat, obniżają nosicielstwo bakterii i indukują pamięć odpornościową.
Pierwszym krajem, który zaczął z sukcesem wprowadzać szczepienia przeciwko meningokokom serogrupy C, była Wielka Brytania. Efektem szczepień populacyjnych był spadek liczby zachorowań o 90% [9]. W Polsce zarejestrowano szczepionkę NeisVac-C, w której nośnikiem białkowym jest białko toksoidu tężcowego oraz Meningitec, gdzie nośnikiem jest białko CRM 197 pochodzące z toksoidu błoniczego. Obie mogą być stosowane u niemowląt od ukończenia 2. m.ż., a także u dzieci starszych i osób dorosłych [10, 11].
Szczepionki przeciwko meningokokom C mogą być podawane w czasie jednej wizyty z innymi szczepionkami stosowanymi w programach szczepień ochronnych. Przełomem w profilaktyce IChM było opracowanie szczepionki przeciwko serogrupie B. Dawkowanie szczepionki Bexsero® zamieszczono w tab. 5. Szczepionka może być podawana jednoczasowo ze szczepionkami przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (Pa), Hib, poliomyelitis (IPV), WZW B, pneumokokom (skoniugowana 7-walentna), odrze, śwince i różyczce oraz ospie wietrznej. W ChPL Bexsero® wprowadzono zmiany. Szczepionkę można podawać jednoczasowo ze szczepionką przeciwko meningokokom grupy C z toksoidem błoniczym. Dodano informację o immunogenności u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat z zaburzeniami układu dopełniacza, asplenią lub zaburzeniami czynności śledziony oraz o możliwości wystąpienia epizodów hipotoniczno-hiporeaktywnych u osób < 10 lat i gorączce u osób ≥ 1. r.ż. Istotne jest ostrzeżenie o możliwym wystąpieniu zaburzeń oddychania u dzieci urodzonych przedwcześnie (≤ 28. tygodnia ciąży) [13]. 
Ze względu na to, że coraz więcej osób podróżuje, również z dziećmi, zdarzają się zakażenia wywołane innymi grupami meningokoków. Od kilku lat stosujemy w Polsce szczepionki skoniugowane czterowalentne, chroniące przed IChM wywołaną przez Neisseria meningitidis serogrupy A, C, Y i W-135. Dostępne w Polsce są dwie szczepionki: Menveo® i Nimenrix®. Menveo® można podawać od ukończenia 2. r.ż. Dotychczas Nimenrix® można było podać dziecku, które ukończyło 1. r.ż., obecnie jednak – zgodnie z zapisem w ChPL – szczepionkę tę można stosować u niemowląt w wieku od ukończenia 6 do 12 tygodni w cyklu dwóch dawek w odstępie dwóch miesięcy. Trzecią dawkę (przypominającą) zaleca się podać w wieku 12 miesięcy. Badania kliniczne potwierdziły wysoką immunogenność szczepionki w tej grupie wiekowej w odniesieniu do wszystkich czterech serogrup meningokoków. 
Dzieciom powyżej 12. m.ż., młodzieży i dorosłym należy podać 1 dawkę szczepionki. Niemowlętom preparat Nimenrix® można podawać jednocześnie ze szczepionkami DTaP + HBV + IPV + Hib oraz z 10-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom. Osobom powyżej 1. r.ż. szczepionkę Nimenrix® można podawać w czasie jednej wizyty ze szczepionkami przeciwko WZW A, WZW B, odrze, różyczce i śwince (MMR), z 10-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom oraz ze szczepionką przeciwko grypie sezonowej [14]. W 2. r.ż. Nimenrix® można podać jednoczasowo ze szczepionkami DTPa, DTpa + IPV + HBV + Hib oraz z 13-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom. O ile to możliwe, szczepionkę Nimenrix® i inną szczepionkę zawierającą toksoid tężcowy TT (np. DTpa + HBV + IPV + Hib) należy podać jednoczasowo lub Nimenrix® podać co najmniej miesiąc przed szczepionką zawierającą TT [14]. Odporność po szczepionce jest długotrwała, tym niemniej u osób szczepionych w dzieciństwie, które po kilkunastu latach udają się w regiony dużego zagrożenia IChM, można rozważyć podanie dawki przypominającej. Szczepionka jest bezpieczna, a niepożądane odczyny występują rzadko. Najczęściej były to odczyny miejscowe, gorączka, utrata łaknienia, drażliwość i senność. Szczepienia przeciwko IChM mają w Polsce status szczepień zalecanych przez Główny Inspektorat Sanitarny, a więc pełnopłatnych [15].
Realizacja PSO z użyciem szczepionek obowiązkowych i zalecanych nie jest łatwa. Podjęcie decyzji o szczepieniach dodatkowych ułatwia zmniejszenie liczby ukłuć poprzez zastosowanie preparatów skojarzonych (DTaP + IPV + Hib lub DTPa + IPV + HBV + Hib). Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień zaleca podawanie kilku preparatów szczepionkowych w czasie jednej wizyty [16]. W polskim PSO niemowlęta są szczepione preparatami nieskojarzonymi (poza wariantem z użyciem szczepionki DTaP + IPV + Hib), co zniechęca rodziców do szczepień poprzez zwiększającą się liczbę wkłuć. Z tego też względu proponuje się rozłożenie wizyt szczepiennych na co dwa tygodnie.

Tab. 5. Dawkowanie szczepionki Bexsero® [13]

Analiza przypadku klinicznego

Dziesięciomiesięczne niemowlę, jedynak, ze środowiska domowego, szczepione wyłącznie szczepionkami obowiązkowymi, nagle zagorączkowało. Rodzice zwrócili uwagę na rozdrażnienie dziecka i jego gorsze łaknienie. Podejrzewali infekcję wirusową (byli na uroczystości rodzinnej, gdzie pojawiły się osoby z kaszlem i katarem). Podali dziecku lek przeciwgorączkowy, po którym stan dziecka znacząco się poprawił. Po ok. pięciu godzinach dziecko ponownie zagorączkowało, a na kończynach pojawiła się drobnoplamista wysypka. Badający lekarz podejrzewał „chorobę wirusową” lub alergię na lek przeciwgorączkowy. Wobec narastania wysypki i wysokiej gorączki rodzice zawieźli dziecko do szpitala. Przy przyjęciu stwierdzono stan ogólny średniociężki, tachypnoe, tachykardię, wysypkę krwotoczną, zimne kończyny. Badania laboratoryjne wykazały istotnie podwyższone wykładniki stanu zapalnego: CRP – 160 mg/l, leukocytoza – 25 tys., w rozmazie dominowały (85%) formy wielojądrzaste, prokalcytonina – 128 ng/ml. Płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR) był mętny, cytoza – 1800/mm3, stwierdzono podwyższenie stężenia białka i wyraźne obniżenie stężenia glukozy. Z krwi i PMR wyhodowano Neisseria meningitidis serogrupy C. 
Dziecko było leczone ceftriaksonem z dobrym efektem. Rodzice nie byli informowani o możliwości przeprowadzenia szczepień zalecanych, a sami uważali, że dziecko ze środowiska wyłącznie domowego nie wymaga poszerzenia spektrum ochrony przed chorobami infekcyjnymi.

Podsumowanie

Inwazyjna choroba meningokokowa jest chorobą o poważnym rokowaniu, nieprzewidywalną w znaczeniu wyboru „ofiary”. Do zgonu może dojść w ciągu kilku godzin, nawet przy szybkim i prawidłowym rozpoznaniu oraz wdrożeniu odpowiedniego leczenia. Powikłania są poważne, o czym może świadczyć fakt, iż ok. 80% spraw sądowych w pediatrii dotyczy IChM. Zgodnie z ustawą o zwalczaniu oraz zapobieganiu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi pediatra i lekarz rodzinny mają obowiązek informowania rodziców o szczepieniach zalecanych. Powinni pamiętać, że rodzice nie muszą znać PSO i mają prawo do informacji, ale zachowują też prawo do świadomej decyzji. Większości dzieci na szczęście choroba meningokokowa nie dotknie, ale jej przebieg jest tak ciężki, że jeśli można jej zapobiec, to warto to zrobić. Szczepionki: czterowalentna przeciwko meningokokom A, C, Y i W-135 oraz monowalentna przeciwko serogrupie B zapewniają najszerszą ochronę przed IChM, a zmieniająca się epidemiologia sugeruje potrzebę ochrony przed wszystkimi czterema serogrupami.

PIŚMIENNICTWO:

1. Hryniewicz W., Lipowski D., Skoczyńska A.: Inwazyjna choroba meningokokowa. W: Choroby zakaźne i pasożytnicze, red. J. Cianciara, J. Juszczyk. Czelej Lublin 2012, wydanie II: 876–883.
2. Feavers I., Pollard A.J., Sadarangani M. Handbook of meningococcal disease management 2016, Springer International Publishing Switzerland.
3. Pace D., Pollard A.J.: Meningococcal disease clinical presentation and sequelae. Vaccine, 2012; 30:3–9.
4. American Academy of Pediatrics. Meningococcal Infections. In: Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. 30th ed. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics; 2015: 547–557.
5. ECDC; Stockholm 2016 //vaccineschedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.asp
6. Meldunki epidemiologiczne o chorobach zakaźnych i zatruciach związkami chemicznymi zgłoszonymi w latach 2010–2016. Zakład Epidemiologii Narodowego –PZH Warszawa.
7. KOROUN www.koroun.edu.pl
8. KOROUN. Rekomendacje dotyczące profilaktyki inwazyjnej choroby meningokokowej, www.koroun.edu.pl/pdf/rekomendacjePRO.pdf
9. Borrow R, Abad R, Trotter C, van der Klis FR, Vazquez JA. Effectiveness of meningococcal serogroup C vaccine programmes. Vaccine. 2013 Sep 23;31(41):4477–4486.
10. NeissVac-C® – charakterystyka produktu leczniczego.
11. Meningitec® – charakterystyka produktu leczniczego.
12. MC Namara L.A., Shumate A.M., Johnsen P. et al: First use of a serogroup B Meningococcal vaccine in the US in response to a university outbreak. Pediatrics 2015; 135 (5): 798–804.
13. Bexsero® – charakterystyka produktu leczniczego.
14. Nimenrix® – charakterystyka produktu leczniczego.
15. Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 4.01.2017 w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2017.
16. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR, 2011;60 (RR 02): 1–60.