Szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego u dziewczynek i chłopców

Celem szczepień jest ochrona przed zakażeniem i rozwojem chorób związanych z HPV. Dostępne są trzy szczepionki różniące się między sobą liczbą typów HPV. Szczepienie zapewnia korzyść w postaci ochrony przed rozwojem chorób nowotworowych będących konsekwencją przewlekłego zakażenia HPV. Rekomenduje się szczepienia zarówno u dziewczynek, jak i chłopców w wieku 11–12 lat; optymalnie przed momentem inicjacji seksualnej.
Wirus brodawczaka ludzkiego (ang. Human papiloma virus – HPV) jest patogenem przenoszonym drogą płciową należącym do rodziny Papilomaviridae. Wykazuje powinowactwo do komórek nabłonka wielowarstwowego błon śluzowych i skóry. Do zakażenia komórek warstwy podstawnej naskórka dochodzi najczęściej w przypadku urazów lub otarć. Replikacja HPV jest ściśle skorelowana z procesem różnicowania komórek nabłonkowych [1]. 
Dotychczas poznano przeszło 120 różnych typów HPV, podzielono je na następujące grupy: α (atakujące nabłonek szyjki macicy), β (zakażające skórę) oraz gamma, µ i v (odpowiedzialne za powstawanie brodawek). Uwzględniając potencjał onkogenny HPV, podzielono je również na genotypy wysokiego (16, 18, 31, 45, 56), średniego (33, 35, 39, 51, 52) i niskiego ryzyka (1, 2, 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81). Przewlekłe zakażenie genotypami wysokiego ryzyka powoduje raka szyjki macicy. Genotypy wysokiego ryzyka HPV – 16 i 18 są odpowiedziane za około 70% przypadków raka szyjki macicy w skali globu. Natomiast genotypy 31, 33, 45, 52 i 58 za dodatkowe 20% przypadków. Co więcej genotypy 16 i 18 wywołują blisko 90% przypadków raka odbytu, są odpowiedzialne za znaczący odsetek przypadków raka jamy ustnej i gardła, pochwy i sromu oraz prącia. Genotypy 6 i 11 HPV wywołują natomiast blisko 90% przypadków brodawek okolicy narządów płciowych i odbytu [2]. 
HPV jest małym, bezotoczkowym wirusem DNA o średnicy 55 nm. Genom zawiera 8 kilopar zasad kodujących 8 genów. Kapsyd wirusa zbudowany jest z białek L1 i L2. 
Rezerwuarem wirusa jest zakażony człowiek. Do zakażenia dochodzi drogą kontaktów seksualnych, przez kontakt bezpośredni z zakażoną skórą lub błonami śluzowymi oraz rzadko drogą wertykalną w czasie porodu. Okres wylęgania wynosi od kilku tygodni do 6–8 miesięcy. Większość zakażeń HPV obserwuje się pomiędzy 16. i 26. r.ż. 
Celem szczepień jest ochrona przed zakażeniem i rozwojem chorób związanych z HPV. Dostępne są trzy szczepionki różniące się między sobą liczbą typów HPV.

• dwuwalentna szczepionka (Cervarix®) – typy 16 i 18,
• czterowalentna szczepionka (Gardasil®) – typy 6, 11, 16 i 18,
• dziewięciowalentna szczepionka (Gardasil-9®) – typy 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58. 

W Polsce zarejestrowane są wszystkie trzy szczepionki, które jednak znajdują się na liście szczepień zalecanych. W Stanach Zjednoczonych dostępna jest wyłącznie szczepionka dziewięciowalentna i znajduje się w kalendarzu szczepień obowiązkowych [3]. 
Wszystkie szczepionki są szczepionkami profilaktycznymi, których celem jest zapobieganie pierwotnemu zakażeniu HPV i jego późniejszym konsekwencjom. Szczepionki terapeutyczne, które mają indukować regresję istniejących zmian związanych z zakażeniem HPV, są ciągle w fazie badań i nie są dostępne w postępowaniu klinicznym. 

Szczepienia dziewczynek

Niezależnie od wybranej szczepionki, szczepienia dziewczynek przynoszą bezpośrednią korzyść, chroniąc przed rozwojem nowotworów będących konsekwencją zakażenia HPV. Efekt ten jest najbardziej widoczny w odniesieniu do zapobiegania rakowi szyjki macicy, który jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u kobiet. Wszystkie trzy szczepionki zawierają typy 16 i 18 wywołujące blisko 70% przypadków raka szyjki macicy. Te typy HPV odpowiadają również za 90% przypadków raka odbytu i znaczący odsetek nowotworów pochwy i sromu oraz jamy ustnej i gardła. Szczepienia z wykorzystaniem szczepionki cztero- lub dziewięciowalentnej zapobiegają również wystąpieniu brodawek okolicy narządów płciowych i odbytu. Zmiany te, choć łagodne, związane są z wysoką zachorowalnością i dużym odsetkiem niepowodzeń terapeutycznych [4]. 
Objawy niepożądane po zastosowaniu szczepionki są zwykle łagodne i ograniczone do odczynów miejscowych. Korzyści wynikające ze szczepień przeciwko HPV wydają się największe w zalecanym dla wykonywania szczepień przedziale wiekowym 9–14 lat. Wykazano, że w przypadku zaszczepienia całej populacji 12-letnich dziewczynek w Stanach Zjednoczonych, szczepienie zapobiega ponad 200 tys. zakażeń HPV, 100 tys. nieprawidłowych wyników badania cytologicznego i 3300 przypadkom raka szyjki macicy przy założeniu, że screening byłby prowadzony przy użyciu aktualnie stosowanych metod [5]. W przypadkach wysokiej wyszczepialności wśród kobiet udowodniono również występowanie odporności populacyjnej wśród mężczyzn, czego wynikiem była zmniejszona częstość występowania brodawek anogenitalnych [6]. 

Szczepienie chłopców

Podobnie szczepienia chłopców przynoszą korzyść w postaci ochrony przed zakażeniem HPV oraz jego następstwami w postaci wywoływanych przez wirus nowotworów. Genotypy 16 i 18 są odpowiedzialne za blisko 90% przypadków raka odbytu i znaczącej części nowotworów jamy nosowo-gardłowej oraz prącia. Ponadto szczepienia z wykorzystaniem szczepionki cztero- lub dziewięciowalentnej zapobiegają również występowaniu brodawek okolicy narządów płciowych i odbytu. Ogólnie zagrożenie związane ze stanami przednowotworowymi i nowotworami wywoływanymi przez HPV jest mniejsze wśród chłopców w porównaniu do dziewczynek. Niemniej jednak potencjalne korzyści związane z zastosowaniem szczepień ochronnych przewyższają ewentualne ryzyko. Główne znaczenie ma tu odporność populacyjna oraz niewielka liczba działań niepożądanych związana z zastosowaniem szczepionki. 
Wykazano, że szczepienie zarówno dziewczynek, jak i chłopców jest bardziej efektywne w zapobieganiu zakażeniu HPV w porównaniu do szczepienia wyłącznie dziewczynek. Na analizy kosztów związanych z tym szczepieniem mają wpływ różne czynniki, takie jak skuteczność samego szczepienia, czas trwania związanej z nim ochrony, pokrycie szczepieniem populacji żeńskiej, efekt odporności populacyjnej oraz wpływ chorób związanych z zakażeniem HPV. Udowodniono, że opłacalność szczepień w populacji męskiej jest wyższa w środowiskach o niższej wyszczepialności kobiet. Łatwiej wówczas zaobserwować bezpośrednią korzyść wynikającą ze szczepienia chłopców. Na podstawie danych holenderskich ustalono, że ryzyko związane z występowaniem nowotworów zależnych od HPV u mężczyzn może zostać zredukowane przez szczepienia o odpowiednio 37 i 60% w przypadku wyszczepialności wśród dziewczynek na poziomie 60 i 90%. W wielu miejscach jednak wyszczepialność w populacji żeńskiej nie przekracza 60%. Ponadto nawet w przypadku odpowiednio wysokiego użycia szczepionki w populacji żeńskiej, bez szczepienia chłopców obserwowano by znikomy efekt wśród mężczyzn utrzymujących kontakty seksualne z mężczyznami. W tej grupie pacjentów obserwuje się o wiele częściej występujące zmiany prekursorowe oraz przypadki raka odbytu w porównaniu do heteroseksualnych mężczyzn [7]. 
W krajach o ograniczonych zasobach ekonomicznych eksperci zalecają skoncentrowanie wysiłków na szczepieniu dziewczynek jako grupy odnoszącej największe korzyści z zastosowania szczepionki przeciwko HPV. 

Wskazania i przedziały wiekowe podawania szczepionki

Zgodnie z zaleceniami Komitetu Doradczego ds. Praktyk dotyczących Szczepień (ang. Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) szczepienie przeciwko HPV powinno być wykonywane zarówno u dziewczynek, jak i u chłopców. ACIP zaleca szczepienia u dziewczynek oraz chłopców w wieku 11–12 lat. Można rozpocząć szczepienia już w 9. r.ż., a szczepienie uzupełniające u wcześniej nieszczepionych dzieci zalecane jest pomiędzy 13. i 26. r.ż. u dziewczynek i do 21. r.ż. u chłopców. U mężczyzn w wieku 22–26 lat szczepienie uzupełniające jest zalecane w przypadku kontaktów seksualnych z mężczyznami lub niedoboru odporności. Dopuszcza się stosowanie szczepionki również poza tą grupą wiekową, ale nie są to szczepienia pokrywane przez większość ubezpieczycieli. Główną przyczyną, dla której nie zaleca się szczepień uzupełniających przeciwko HPV u osób starszych niż 26 lat, jest wysokie prawdopodobieństwo wcześniejszej ekspozycji na wirusa, co zmniejsza potencjalną korzyść z wykonania szczepienia. Niemniej jednak szczepienie przeciwko HPV może przynieść pożytek u osób zachowujących wstrzemięźliwość seksualną lub pozostających w związkach monogamicznych z uwagi na przyszłe potencjalne ryzyko narażenia na zakażenie HPV [8]. 
Zgodnie z zaleceniami WHO na terenach o ograniczonych zasobach powinno się szczepić dziewczynki pomiędzy 9. i 14. r.ż., a szczepienia w starszych grupach wiekowych powinny być wykonywane tylko pod warunkiem, że nie spowoduje to przeniesienia środków przeznaczonych dla populacji pierwotnie szczepionej. 
Za optymalny moment wykonania szczepienia przyjmuje się okres przed inicjacją seksualną. Na podstawie badań klinicznych ustalono, że szczepionka jest najbardziej efektywna u osób, które jeszcze nie miały kontaktu z HPV. Osoby seksualnie aktywne nadal powinny być szczepione, jeśli mieszczą się w rekomendowanych kategoriach wiekowych. Przeciwwskazaniem do wykonania szczepienia nie jest nieprawidłowy wynik cytologiczny, obecność brodawek narządów płciowych lub udowodnione zakażenie HPV. Niemniej jednak szczepienie przynosi mniej korzyści osobom już zakażonym genotypem szczepionkowym HPV [9]. 

Wybór szczepionki

Jeśli koszty i dostępność nie stanowią problemu, rekomenduje się użycie szczepionki dziewięciowalentnej dającej dodatkową ochronę przeciwko większej liczbie potencjalnych nowotworów zarówno u dziewczynek, jak i chłopców. Dodatkową sprawą jest również ochrona kobiet dzięki odporności populacyjnej. Powinno się używać tej samej szczepionki do pełnego cyklu szczepień, ale jeśli z jakiegoś powodu można podać szczepionkę dziewięciowaletną, można to zrobić, nawet jeśli wcześniej podawane były inne preparaty [10]. 

Schemat szczepień

Schemat szczepienia podawany zarówno przez producentów, jak i ACIP oraz WHO w przedziale wiekowym 9–14 lat jest dwudawkowy. Szczepienie przeciwko HPV może być łączone z podawaniem innych szczepionek przypadających zgodnie z kalendarzem w innym miejscu anatomicznym. W większość przypadków nie wpływa to na odpowiedź odpornościową po zastosowanym szczepieniu. U osób powyżej 15. r.ż., z uwagi na mniejszą immunogenność szczepionki w tej grupie wiekowej, należy podawać trzy dawki szczepionki w schemacie 0, 1(2), 6 miesięcy w zależności od zastosowanej szczepionki. W przypadku pominięcia dawki szczepienie można kontynuować bez konieczności rozpoczynania schematu od początku. Nie ma konieczności wykonywania badań w kierunku zakażenia HPV przed szczepieniem, a przebyte zakażenie HPV może być wynikiem zakażenia innym typem wirusa niż ten zawarty w szczepionce. Należy jednak pamiętać, że szczepionka nie ma działania terapeutycznego wobec już istniejących objawów zakażenia HPV. Aktualnie nie ma również dowodów na konieczność ewentualnego doszczepienia po zastosowaniu pierwotnego schematu. 

Bezpieczeństwo szczepionek

Zarówno dane rejestracyjne, jak i pochodzące z porejestracyjnych badań dotyczących bezpieczeństwa szczepionek wskazują, iż dostępne szczepionki są bezpieczne i dobrze tolerowane. Z powikłań najczęściej obserwuje się odczyny miejscowe, rzadziej uczucie osłabienia, bóle głowy, nudności i wymioty, uczucie zmęczenia. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zespołu Guillaina-Barrego [11]. Obserwowano większą częstość występowania powikłań zatorowo-zakrzepowych u kobiet stosujących doustne leki antykoncepcyjne oraz wywiad rodzinny obciążony powikłaniami zakrzepowymi [12]. Nie udowodniono również związku pomiędzy szczepieniem przeciwko HPV i większą częstością występowania chorób demielinizacyjnych [13]. W niektórych środowiskach obawy budzi również ewentualne zmniejszenie zahamowań w sferze inicjacji seksualnej po szczepieniu HPV. Nie udowodniono jednak związku pomiędzy szczepieniem i ryzykownymi zachowaniami seksualnymi. 

Podsumowanie

Szczepienie przeciwko HPV zapewnia korzyść w postaci ochrony przed rozwojem chorób nowotworowych będących konsekwencją przewlekłego zakażenia HPV. 
Rekomenduje się szczepienia zarówno u dziewczynek, jak i chłopców w wieku 11–12 lat; optymalnie przed momentem inicjacji seksualnej.

PIŚMIENNICTWO

1. Chaturvedi A.K. Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. J Adolesc Health. 2010;46:S20–26.
2. de Martel C., Ferlay J., Franceschi S., i wsp. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012;13:607–15.
3. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K., i wsp. the 2012 ASCCP Consensus Guidelines Conference. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet Gynecol. 2013;121:829–46.
4. Trimble C.L., Morrow M.P., Kraynyak K.A., i wsp. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2015;386(10 008):2078–2088. 
5. Sanders G.D., Taira A.V. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003; 9:37.
6. Kim J.J., Goldie S.J. Health and economic implications of HPV vaccination in the United States. N Engl J Med 2008; 359:821.
7. Bogaards J.A., Wallinga J., Brakenhoff R.H., Meijer C.J., Berkhof J. Direct benefit of vaccinating boys along with girls against oncogenic human papillomavirus: bayesian evidence synthesis. BMJ. 2015;350:h2016. Published 2015 May 12. doi:10.1136/bmj.h2016.
8. Westra T.A., Rozenbaum M.H., Rogoza R.M., i wsp. Until which age should women be vaccinated against HPV infection? Recommendation based on cost-effectiveness analyses. J Infect Dis 2011; 204:377.
9. Kim D.K., Hunter P., Advisory Committee on Immunization Practices. Recommended Adult Immunization Schedule, United States, 2019. Ann Intern Med 2019; 170:182.
10. World Health Organization. Global Advisory Committee on Vaccine Safety statement on the continued safety of HPV vaccination. March 12, 2014. //www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Statement_HPV_12_Mar_2014.pdf (dostęp 10.06.2019).
11. Scheller N.M., Svanström H., Pasternak B., i wsp. Quadrivalent HPV Vaccination and Risk of Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases of the Central Nervous System. JAMA. 2015;313(1):54–61. 
12. Scheller N.M., Pasternak B., Svanström H., i wsp. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine and the Risk of Venous Thromboembolism. JAMA. 2014;312(2):187–188. doi:10.1001/jama.2014.2198.
13. Liu E.Y., Smith L.M., Ellis A.K., i wsp. Quadrivalent human papillomavirus vaccination in girls and the risk of autoimmune disorders: the Ontario Grade 8 HPV Vaccine Cohort Study. CMAJ. 2018;190(21):E648–E655. doi:10.1503/cmaj.170 871.