Skojarzone leczenie objawowe zakażeń górnych dróg oddechowych, zapalenia nosa i zatok przynosowych

Zakażenia górnych dróg oddechowych (ZGDO) z nieodłącznie towarzyszącym im katarem, niedrożnością nosa, drapaniem w gardle i suchym, tzw. spływowym, kaszlem to dzień powszedni opiekunów i opiekunek przedszkolaków oraz dzieci w wieku szkolnym, jak i codzienna „udręka” lekarzy i farmaceutów. 

Większość ZGDO bez względu na postać (zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zatok, podgłośniowe zapalenie krtani) wywoływana jest przez wirusy (do 95%) i niezwykle rzadko ulega nadkażeniu bakteryjnemu, w związku z tym nie wymaga antybiotykotykoterapii [1]. 

ZNZP – Zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych

Szczególną uwagę należy zwrócić na zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (ZNZP, łac. rhinosinusitis) u dzieci. Rozpoznanie ZNZP ustala się bazując na objawach klinicznych (zatkanie i wyciek z nosa, ból, czy rozpieranie okolicy twarzy, upośledzenie węchu), czasu trwania oraz stopnia nasilenia. Szacuje się, że dzieci w wieku szkolnym zapadają na wirusowe ostre ZNZP nawet 7–10 razy na rok [21]. 

U dzieci w wieku szkolnym (7–12 lat) następuje najintensywniejszy rozwój zatok szczękowych, co może prowadzić do burzliwego przebiegu procesu zapalnego w obrębie zatok.

Dzieci chore na ZNZP o ostrym przebiegu często są leczone antybiotykiem, mimo że do nadkażenia bakteryjnego (BZNZP) dochodzi rzadko (0,5–2%). 

Zarówno dla rodziców, jak i dla nas lekarzy niezwykle kuszące jest zastosowanie, zwłaszcza w początkowym, najbardziej nieprzyjemnym okresie infekcji jakiegoś jednego, złożonego leku likwidującego ból, gorączkę, wyciek z nosa i obrzęk jego błony śluzowej – i najlepiej jeszcze pozwalającego się pozbyć męczącego, suchego, bezproduktywnego kaszlu. Łagodzenie objawów stanu zapalnego dróg oddechowych już w pierwszej fazie infekcji znacząco zmniejsza nacisk opiekunów dzieci na tzw. skuteczne leczenie, czyli niepotrzebną antybiotykoterapię [1].

Pacjentowi często zalecamy monoterapię skupiającą się na leczeniu objawowym gorączki czy bólu lub udrożnianiu zatok. Możemy jednak wybrać lek złożony, który z perspektywy pacjenta będzie wygodniejszy w użyciu.

W celu uniknięcia zwiększenia ryzyka powikłań w przebiegu ZNZP warto rozpocząć leczenie od paracetamolu [22].

Paracetamol

Paracetamol (acetaminofen) jest typowym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym działającym na ośrodkowy układ nerwowy. Nie ma w przeciwieństwie do ibuprofenu żadnego działania przeciwzapalnego. Obniża on w mózgu syntezę prostaglandyn (głównie PGE2), zmniejszając w ten sposób odpowiedź termostatu podwzgórzowego na działanie bakteryjnych i wirusowych pirogenów egzogennych oraz powstających pod ich wpływem pirogenów endogennych (IL-1, IL-6 i TNF-a). Ponadto na tej samej drodze zmniejsza nasilenie percepcji bólu, modyfikując funkcję synaps czuciowych na poziomie wzgórza, czyli trzeciego neuronu czuciowego. Paracetamol może również hamować rdzeniową substancję P (silny mediator bólu) i obniżać syntezę tlenku azotu (NO) zaangażowanego w rdzeniową hiperalgezję indukowaną przez NMDA (N-metylo-D-asparaginian) i substancję P. Udowodniono także hamowanie przez paracetamol pobudzeń bólowych w chemoreceptorach wrażliwych na bradykininę. 

Paracetamol ma bardzo wysoki indeks terapeutyczny, to znaczy dużą rozpiętość między dawką terapeutyczną a toksyczną. Stężenie terapeutyczne (10 mg/l) jest 10 razy
mniejsze niż najniższe stężenie toksyczne (120 mg/l). Liczba przypadkowych zatruć spowodowanych nieświadomym stosowaniem leku, np. pod różnymi nazwami, jest w związku z tym niezwykle mała [2, 3].

Bezpieczeństwo stosowania paracetamolu

Paracetamol jest lekiem pierwszego wyboru w każdej gorączce. Ze względu na wysoki profil bezpieczeństwa określany jest jako essential drug. W praktyce lekarskiej stosowany jest m.in. przy leczeniu gorączki w przebiegu biegunek rotawirusowych czy u pacjentów z wrażliwym przewodem pokarmowym (brak działania nefrotoksycznego i gastrotoksycznego). Doniesienia medyczne wskazują także, że warto wybrać paracetamol podczas leczenia gorączki w trakcie zakażeń herpes virsus, gdyż substancja ta nie zaburza naturalnej odpowiedzi odpornościowej organizmu [23, 24].

Pseudoefedryna ma silniejszy stymulujący wpływ na OUN niż feneylefryna, co związane jest z różnicami w strukturze chemicznej obu cząsteczek. Podawanie jej dzieciom może mieć niepożądany wpływ na małego pacjenta poprzez nadmierne pobudzenie układu nerwowego. 

Bezpieczne dawkowanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe

Dawkowanie paracetamolu u dzieci ustalono na 15 mg/kg jednorazowo i do 90 mg/kg/dobę, a u dorosłych na 750––1000 mg jednorazowo i do 4–5 g na dobę. Dawki te zapewniają terapeutyczne stężenie leku we krwi wynoszące 10–20 mg/L. Paracetamol wymaga regularnego podawania co 4–6 godz. Wynika to z jego farmakokinetyki i farmakodynamiki w ośrodkowym układzie nerwowym [4]. Wykazano, że przy wysokiej gorączce podanie początkowej, pierwszej dawki nasycającej paracetamolu 30 mg/kg (a kolejne standardowo 15 mg/kg mc co 6 h) pozwala osiągnąć lepszy efekt przeciwgorączkowy niż zastosowanie rutynowej dawki 15 mg/kg [5].

Fenylefryna i pseudoefedryna

Zarówno fenylefryna, jak i pseudoefedryna, są alfa-mimetykami o silnym działaniu kurczącym naczynia krwionośne, zwłaszcza błony śluzowej nosa, dlatego są szczególnie często stosowane w złożonych preparatach wykorzystywanych w terapii ZDO. Porównanie obu leków pod względem farmakologii i metabolizmu przedstawia tabela 1.

Tab. 1. Porównanie farmakologii i metabolizmu fenylefryny i pseudoefedryny [6]

Główna różnica między obydwoma alfamimetykami polega na tym, że po doustnej podaży fenylefryna ulega intensywnej przemianie przedsystemowej pod wpływem MAO (monoaminooksydazy) zawartej w przewodzie pokarmowym [7, 8]. W konsekwencji biodostępność fenelefryny po podaży doustnej wynosi ok. 40% [8]. Tylko ok. 3% dawki doustnej fenylefryny ulega wydaleniu z moczem w stanie niezmienionym [8]. Pseudoefendryna jest natomiast oporna na działanie MAO i od 43% do 96% dawki doustnej jest wydalane w stanie niezmienionym w moczu [7]. W dawkach stosowanych bez recepty (OTC) oba związki mają minimalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy [9–11].

Pseudoefedryna ma silniejszy stymulujący wpływ na OUN niż feneylefryna [12, 13], co związane jest z różnicami w strukturze chemicznej obu cząsteczek. Podawanie jej dzieciom może mieć niepożądany wpływ na małego pacjenta poprzez nadmierne pobudzenie układu nerwowego. Pseudoefedryna różni się od fenylefryny m.in. posiadaniem o jedną grupę hydroksylową mniej, co zwiększa jej rozpuszczalność w tłuszczach i zapewnia lepszą penetrację do OUN (rycina 1). 

Porównanie farmakologii fenelefryny z pseudoefedryną wskazuje na większą aktywność obkurczającą naczynia fenelefryny ze względu na bezpośredni wpływ na receptory alfa-adrenergiczne, podczas gdy pseudoefedryna działa pośrednio poprzez uwalnianie noradrenaliny [12]. Dane na temat efektywności fenylefryny jako leku przeciwobrzękowego są co prawda ograniczone, została ona jednak przez FDA uznana za taki lek. Liczne badania kliniczne wskazują natomiast niezbicie, że pseudoefedryna w jednorazowej dawce 60 mg zmniejsza opór powietrza w nosie u chorych z obturacją nosa [10, 14–16].

Bezpieczeństwo

Wydaje się, że omawiane połączenia w dawkach zalecanych i dozwolonych można uznać za stosunkowo bezpieczne. Złożoność preparatów, obecność w nich różnego typu leków przciwhistaminowych i innych dodatków znacznie utrudnia dokonanie rzetelnej oceny częstości działań niepożądanych, a zwłaszcza ich przypisanie określonym związkom. 

Feniramina

Feniramina (i jej pochodne) jest lekiem przeciwhistaminowym pierwszej generacji działającym na receptory H1. Skuteczność antyhistaminików I, czyli tzw. starej generacji w ZDO zależy nie tyle od ich aktywności przeciwhistaminowej, ale od ich działania dodatkowego, z punktu widzenia alergologicznego bez znaczenia, a mianowicie atropinopodobnego oraz uspokajającego. Maleinian feniraminy osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 1–2,5 h od podania. Średni okres półtrwania wynosi od 16 do 19 h. Po podaniu doustnym od 70 do 83% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej lub w postaci metabolitów [16]. Warto zwrócić uwagę na sedacyjne działanie feniraminy. Substancja ta, może powodować obniżenie koncentracji u dziecka oraz ogólne zmniejszenie jego aktywności, które i tak podczas choroby jest ograniczone. Porównanie działania fenylefryny i feniraminy przedstawia tabela 2.

Tab. 2. Porównanie działań fenylefryny i feniraminy

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę wszystkie zarówno zalety (skuteczność przeciwgorączkową, przeciwbólową, przeciwobrzękową), jak i wady leków skojarzonych (działania niepożądane, trudności w adekwatnym dawkowaniu poszczególnych związków) oraz dostępne metaanalizy, jak np. Cochrane Database Syst Rev z 2012 roku [18] oraz obowiązujące rekomendacje [19] wydaje się, że połączenia np. paracetamolu z lekami przeciwobrzękowymi (np. fenylefryną) i ewentualnie przeciwhistaminowymi (np. feniraminą) są u dzieci powyżej 6. r.ż. bezpieczne, choć zachować trzeba przy ich stosowaniu ostrożność, umiar i podawać je tylko w początkowej fazie terapii 
(początkowe 3–4 dni).

Piśmiennictwo:

1. Radzikowski A., Albrecht P. Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych – podstawy patofizjologiczne i strategia postępowania. Pediatr Pol 1998;73:1–8.
2. Grenne J.W., Craft L., Ghishan F. Acetaminophen poisoning in infancy. Am J Dis Child 1983;137:386–387.
3. Penna A., Buchanan N. Paracetamol poisoning in children and hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 1991;32:143–149.
4. Temple A.R. Pediatric dosing of acetaminophen. Pediatric Pharmacology (New York) 1983;3:321–327.
5. Tréluyer J, Tonnelier S, d’Athis P, et al. Antipyretic efficacy of an initial 30-mg/kg loading dose of acetaminophen versus a 15-mg/kg maintenance dose. Pediatrics 2001;108:E73.
6. Eccles R. Substitution of phenylephrine for pseudoephedrine as a nasal decongeststant. An illogical way to control methamphetamine abuse.British Journal of Clinical Pharmacology 2006;63:10–14.
7. Kanfer I., Dowse R., Vuma V. Pharmacokinetics of oral decongestants. Pharmacotherapy 1993; 6: 116S–128 S.
8. Hengstmann J.H., Goronzy J. Pharmacokinetics of 3H-phenylephrine in man. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21: 335–41.
9. Eccles R., Jawad M.S., Jawad S.S., Angello J.T., Druce H.M. Efficacy and safety of single and multiple doses of pseudoephedrine in the treatment of nasal congestion associated with common cold. Am J Rhinol 2005;19:25–31.
10. Keys A., Violante A. The cardio-circulatory effects in man of neo-synephrin. J Clin Invest 1942;21:1–12.
11. Hughes D.T.D., Empey D.W., Land M. Review articles. Effects of pseudoephedrine in man. J Clin Hosp Pharm 1983;8:315–21.
12. Dollery C., ed. Therapeutic Drugs, 2 nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone 1999.
13. McLauren J., Shipman W., Rosedale R. Oral decongestants. A double-blind comparison study of the effectiveness of four sympathomimetic drugs; objective and subjective. Laryngoscope 1961; 71: 54–67.
14. Taverner D., Danz C., Economos D. The effects of oral pseudoephedrine on nasal patency in the common cold: a double-blind single-dose placebo-controlled trial. Clin Otolaryngol 1999; 24: 47–51.
15. Benson M.K. Maximal nasal inspiratory flow rate. Its use in assessing the effect of pseudoephedrine in vasomotor rhinitis. Eur J Clin Pharmacol 1971; 3: 182–4.
16. Roth R., Canterkin E., Bluestone C., Welch R., Cho Y. Nasal decongestant activity of pseudoephedrine. Ann Otol 1977; 86:235–42.
17. Witte P.U., Irmisch R., Hajdu P. Pharmacokinetics of pheniramine (Avil) and metabolites in healthy subjects after oral and intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Jan;23(1):59–62.
18. De Sutter A.I.M., van Driel M.L., Kumar A.A., Lesslar O., Skrt A. Oral antihistamine-decongestant-analgesic combinations for the common cold Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;(2):CD004976. doi: 10.1002/14 651 858.CD004976.pub3.
19. Hryniewicz W., Albrecht P., Radzikowski A. (red.). Rekomendacje Postępowania w Pozaszpitalnych Zakażeniach Układu Oddechowego, Narodowy Instytut Leków, Warszawa, 2016. www.antybiotyki.edu.pl.
20. Eccles R. Substitution of phenylephrine for pseudoephedrine as a nasal decongeststant. An illogical way to control methamphetamine abuse.British Journal of Clinical Pharmacology 2006;63:10–14.
21. Wachnicka-Bąk A. et al. Zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych – jedno z najczęstszych zakażeń górnych dróg oddechowych.  Pediatr Med. Rodz. 2014, 10 (1), s. 25–31.
22. Nicollas R. et al. Ibuprofen as risk-factor for complications of acute anterior sinusitis in children. European Annals of Otorhinolaryngology. Head and Neck Diseases Vol. 137, Issue 2, 03.2020, p. 99–103.
23. Grygalewicz J. Gorączka u dzieci, , PZWL Warszawa 2017, s. 79–95.
24. Tkaczyk M. Stany Nagłe Pediatria. Medical Tribune Polska, Wyd II, Warszawa 2018, s. 208–213.