Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku , Otwarty dostęp

15 grudnia 2020

NR 36 (Grudzień 2020)

Rodzaj szczepienia podstawowego przeciw krztuścowi i jego wpływ na polaryzację immunologiczną –
jak i czy decyzja pediatry dotycząca szczepienia niemowlęcia może mieć wpływ na jego odporność w wieku dorosłym?

25

Szczepionkom pełnokomórkowym przeciw krztuścowi (wP) zarzuca się wysoką reaktogenność, co skłoniło wiele rozwiniętych państw do zastąpienia ich szczepionkami bezkomórkowymi (aP). W ostatnim dziesięcioleciu wskaźniki zachorowań na krztusiec wzrosły jednak u osób szczepionych wyłącznie preparatami aP, co jest odzwierciedleniem szybko zanikającej odporności po zastosowaniu tych szczepionek. Da Silva Antunes i wsp. porównali jakość odpowiedzi odpornościowej po podaniu dawek przypominających (boosterów) aP w dwóch grupach osób dorosłych w zależności od rodzaju szczepienia podstawowego podanego w niemowlęctwie. Dane sugerują, że u nastolatków i dorosłych szczepionych wcześniej aP polaryzacja immunologiczna po podaniu boostera jest suboptymalna w porównaniu z osobami, które początkowo otrzymały wP, co przekłada się na większe ryzyko zachorowania w tych grupach wieku.

Krztusiec jest chorobą zakaźną, która może powodować niezwykle uciążliwy kaszel, znacznie obniżając jakość życia chorego i uniemożliwiając jego codzienne funkcjonowanie na przestrzeni wielu tygodni. Ryzyko wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu powikłań tej choroby przewyższa ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) związanych z immunizacją. Ryzyko to jest wyższe u osób z niewykształconą optymalną odpowiedzią odpornościową [1].

POLECAMY

Historia szczepień przeciw krztuścowi w pigułce

W 1960 r., czyli na rok przed wprowadzeniem szczepionki pełnokomórkowej (wP) przeciw krztuścowi w Polsce, zgłoszono ponad 95 000 przypadków krztuśca. Wraz z upływem czasu nastąpił zadowalający wzrost stanu zaszczepienia społeczeństwa, dzięki czemu liczba przypadków choroby z roku na rok stopniowo się zmniejszała. Roczna liczba zachorowań w latach 1976–1996 spadła poniżej 1000 przypadków [2]. 

Szczepionka wP składa się z całych, inaktywowanych pałeczek Bordetella pertussis z adiuwantem w postaci wodorotlenku glinu. Obserwowane niekiedy NOP są związane z mnogością antygenów bakteryjnych zawartych w szczepionce, w tym lipopolisacharydu (LPS) [3]. Pełnokomórkowy typ szczepionki został wycofany w wielu krajach ze względu na sugerowany związek z ciężkimi NOP dotyczącymi układu nerwowego. Skargi rodziców w krajach o wysokim PKB na reakcje poszczepienne motywowały do opracowania mniej reaktogennej szczepionki. Publikowane opisy przypadków powikłań poszczepiennych i nagłośnienia medialne stały się wodą na młyn dla ruchów antyszczepionkowych, a narastająca presja społeczna doprowadziła nawet do czasowego całkowitego zaprzestania szczepień dzieci przeciw krztuścowi w niektórych krajach [4]. W rezultacie w ostatnich dwóch dekadach XX wieku podjęto wiele prób stworzenia szczepionek przeciw krztuścowi na bazie oczyszczonych składników bakterii. 

Wskutek wyżej opisanego sceptycyzmu opracowano szczepionki acelularne (aP), zawierające jedynie kilka wyselekcjonowanych antygenów krztuśca, takich jak toksyna krztuścowa, hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna lub fimbrie. Przedrejestracyjne badania kliniczne wstępnie potwierdziły mniejszą reaktogenność tego rodzaju preparatów. Chociaż ich wykazana skuteczność była prawdopodobnie nieco niższa niż w przypadku szczepionek wP, to badania okazały się wystarczające do dopuszczenia do obrotu szczepionek aP w wielu rozwiniętych krajach [3]. 

Początkowe rezultaty stosowania szczepionek bezkomórkowych były satysfakcjonujące, ponieważ obserwowano mniej NOP klasyfikowanych jako ciężkie, zaś sytuacja epidemiologiczna krztuśca była nadal kontrolowana. Po rozpoczęciu stosowania szczepionki aP w ramach podstawowego szczepienia niemowląt częstość występowania krztuśca zaczęła jednak dramatycznie rosnąć, osiągając w wielu krajach stosujących aP rozmiary epidemii, z najwyższymi wskaźnikami zachorowań wśród dzieci w wieku szkolnym i młodzieży [3, 5]. W związku z tym w piśmiennictwie naukowym XXI wieku pojawiły się liczne wątpliwości dotyczące skuteczności i jakości długoterminowej ochrony wywoływanej przez szczepionki aP. Ukazały się badania wykazujące, że odporność po szczepieniu aP spada poniżej optymalnego poziomu w ciągu zaledwie kilku lat. Zaproponowano kilka potencjalnych przyczyn nawrotu krztuśca [3, 6, 7, 8] (rycina 1). 

Ryc. 1. Potencjalne przyczyny nawrotu krztuśca w krajach rozwiniętych

Imprinting pamięci odpornościowej

Poniższe przybliżenie niektórych procesów odpornościowych ma na celu łatwiejsze zrozumienie różnic między immunizacją wywoływaną przez poszczególne typy szczepionek przeciw krztuścowi.

Polaryzacja immunologiczna jest istotnym procesem w rozwoju odpowiedzi odpornościowej. Wybór odpowiedniej ścieżki walki z patogenem – na drodze mechanizmów humoralnych lub komórkowych – jest o tyle istotny, że złe dopasowanie mechanizmu do danego patogenu powoduje, że organizm nie może go skutecznie wyeliminować. Limfocyty T mogą bowiem, w odpowiedzi na różne cytokiny, polaryzować w stronę komórek efektorowych typu T1, T2 lub Th17 [9]. 

Limfocyty Th17 pomocnicze są przedmiotem ogromnego zainteresowania immunologów w ostatnich latach. Stanowią one podgrupę prozapalnych limfocytów T pomocniczych wytwarzających interleukinę 17 i odgrywających ważną rolę w utrzymywaniu naturalnych barier śluzówkowych poprzez wspomaganie usuwania bakterii i grzybów z ich powierzchni. Ta grupa limfocytów jest również zaangażowana w rozwój chorób autoimmunizacyjnych i procesów zapalnych [10].

Cechą charakterystyczną układu odpornościowego jest „zapamiętywanie” napotykanych antygenów. W tym skomplikowanym procesie biorą udział limfocyty T pomocnicze pamięci. Na powierzchni ich błon komórkowych obecne są tzw. receptory limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR), zdolne do rozpoznania swoistego antygenu. W wyniku ich pierwotnej aktywacji przez dany antygen, w komórce indukowany jest szereg czynników transkrypcyjnych, które poprzez zmiany ekspresji genów inicjują specyficzny program funkcjonalny komórki. Zjawisko to nazywamy epigenetycznym imprintingiem pamięci odpornościowej i jest ono przedmiotem intensywnych badań. Proces ten prowadzi do ekspresji tych genów, które kodują najskuteczniejsze mechanizmy odpornościowe na wypadek zetknięcia się z danym antygenem. W ten sposób określana jest skuteczna linia obrony „na przyszłość”. Po ponownym napotkaniu tego samego antygenu, program funkcjonalny jest szybko przywoływany przez sygnalizację TCR, w sposób niezależny od pierwotnego sygnału [11].

Projekty badawcze oparte na modelach zwierzęcych zweryfikowanych rezultatami badań na Homo sapiens wykazały, iż istnieją istotne różnice w indukcji poszczególnych linii limfocytów T po podaniu szczepionki wP w porównaniu z podaniem szczepionki aP. Wrodzone mechanizmy odpornościowe pomagające pokonać infekcję B. pertussis obejmują komórki dendrytyczne, makrofagi, neutrofile, komórki NK i peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Kluczowe dla zablokowania dalszej transmisji B. pertussis jest natomiast całkowite usunięcie bakterii z błon śluzowych układu oddechowego, co wymaga wdrożenia odporności komórkowej za pośrednictwem limfocytów Th1 i Th17. Właśnie te dwa typy komórek są pobudzane w przypadku naturalnego zakażenia krztuścem – przed zakażeniem i po nim można wykryć znaczące różnice w liczbie komórek tych podgrup. Pobudzenie linii Th2 ma natomiast w przypadku krztuśca jedynie drugorzędne znaczenie [12]. 

Badania przeprowadzone przez FDA wykazały, że w grupie ssaków naczelnych szczepionych wP, a następnie infekowanych B. pertussis zaobserwowano zarówno odporność na chorobę, jak i na zablokowanie jej transmisji. Osobniki zaszczepione aP stawały się z kolei bezobjawowymi nosicielami pałeczek krztuśca umożliwiającymi dalszą transmisję bakterii [13].

Szczepionki podane w pierwszych miesiącach życia długoterminowo determinują odpowiedź limfocytów T.

Badanie przeprowadzone pod kierunkiem Da Silvy Antunes [14] stanowiło poszerzenie obserwacji z 2016 r. [12], w której stwierdzono, iż u podstaw polaryzacji immunologicznej w przypadku niemowląt szczepionych aP leżą przekaźniki sygnałowe, takie jak IL-4, IL-9 oraz TGF-β, podczas gdy u dzieci szczepionych wP odpowiedź układu odpornościowego determinują inne cytokiny: IFN-γ i IL-17. Zespół naukowców z Kalifornii sprawdził, w jaki sposób 5 dawek szczepienia podstawowego „uzdatnia grunt” układu odpornościowego na dawki przypominające podawane w wieku dorosłym. W tym celu zbadano 144 osób dorosłych w wieku od 18 do 64 lat, u których upłynęło co najmniej 15 lat od szczepienia podstawowego oraz co najmniej 4 lata od ostatniego szczepienia przypominającego. Kryterium przydziału do jednej z dwóch kohort był rodzaj szczepionek użytych do pierwotnej immunizacji: wP lub aP. Istotnym kryterium wykluczenia było przechorowanie krztuśca w wywiadzie. 

Celem projektu badawczego było sprawdzenie, czy wyindukowana w dzieciństwie pamięć odpornościowa specyficznego rodzaju wciąż utrzymuje się po upływie wielu lat oraz w jaki sposób jest odświeżana po podaniu dawek przypominających szczepionki Tdap. Aby dokładnie scharakteryzować poszczególne różnice w odpowiedzi odpornościowej na antygeny zawarte w boosterze, próbki krwi zostały pobrane po upływie określonego czasu od jego podania, a następnie zbadane ex vivo pod kątem polaryzacji poszczególnych linii komórek T i B, skali ich proliferacji, jak również pod kątem profilowania transkryptomicznego. 

Wyniki pokazują, że pierwsze dawki szczepionki przeciw krztuścowi indukują „programowanie” różnych fenotypów limfocytów T w zależności od rodzaju zastosowanej szczepionki. Ustalono, iż szczepionki pełnokomórkowe sprzyjają polaryzacji immunologicznej w kierunku komórek Th1 i Th17 (podobnie, jak to ma miejsce w przypadku zakażenia naturalnego), podczas gdy szczepionki bezkomórkowe indukują mniej optymalną polaryzację w kierunku linii Th2 (czyli odmiennego rodzaju odporności niż ten, który pojawia się podczas naturalnej infekcji).

Co więcej, badanie wykazało, że ochrona przed krztuścem u osób początkowo zaszczepionych wP jest stosunkowo długotrwała, a boostery aP dodatkowo ją wzmacniają. Natomiast osobom zaszczepionym w okresie niemowlęcym szczepionką aP boostery zapewniają co prawda wzmocnienie wyżej wspomnianej suboptymalnej odporności, jednak ma ono charakter przemijający i oparte jest głównie na syntezie przeciwciał, a nie na odporności komórkowej. Komórki T pobrane od osób pierwotnie szczepionych aP miały bowiem zmniejszoną zdolność do odpowiedzi na powtarzane dawki przypominające in vivo. Stopniowa utrata zdolności proliferacyjnej komórek T wywołana szczepieniem podstawowym aP pogłębia się wraz z wiekiem, przyczyniając się do upośledzenia odpowiedzi komórek pamięci specyficznych dla krztuśca na dawki przypominające, co przekłada się na ogólne osłabienie odporności przeciw tej chorobie. 

Oznacza to, że fenotyp limfocytów T utrwalony we wczesnym okresie życia może stwarzać problemy ze skutecznością dawek przypominających podawanych w wieku dorosłym. Obserwacje te zwiększają prawdopodobieństwo tezy mówiącej, iż nawrót krztuśca w państwach rozwiniętych jest w dużej mierze spowodowany szeroko stosowanym szczepieniem aP w pierwszych latach życia. 

Szczepienie podstawowe niezależnie od rodzaju szczepionki pozwala na wytworzenie odporności wysokiej jakości zabezpieczającej dzieci przez pierwsze kilka lat. Natomiast nie należy bagatelizować faktu, iż konkretna polaryzacja linii komórek Th nabyta we wczesnym dzieciństwie utrzymuje się nawet po upływie kilkudziesięciu lat od pierwotnego imprintingu, czyli zasadniczo przez całe życie. Ponieważ szczepionki pełnokomórkowe są zarejestrowane jedynie do 3. r.ż., nie ma niestety możliwości doszczepienia się nią w wieku dorosłym. Jedynie pediatra kwalifikujący niemowlę do szczepienia ma wpływ na zaprogramowanie pożądanej pamięci immunologicznej przeciw krztuścowi.

Autorzy spekulują, że przyczyną takiego stanu rzeczy są limfocyty T regulatorowe (Treg). Realizacja szczepienia podstawowego za pomocą aP skutkuje bowiem produkcją IL-1 i IFN-β, co następnie sprzyja wytwarzaniu cytokin indukujących namnażanie się limfocytów Treg, które z kolei blokują proliferację limfocytów Th17. Niezbędne są jednak kolejne badania w celu dokładniejszej oceny roli tych komórek w tym konkretnym procesie [3]. 

Ryc. 2. Schemat omawianego badania (zmodyfikowana oryginalna rycina autorstwa da Silva Antunes et al.) oraz główne różnice odpornościowe zaobserwowane u poszczególnych kohort

 

Krztusiec w polskim Programie Szczepień Ochronnych

Polski Program Szczepień Ochronnych (PSO) jest unikatowy w Unii Europejskiej pod względem szczepienia przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi, gdyż jako jedyny wskazuje szczepion...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy