Probiotyki w nieswoistych chorobach zapalnych jelit – czy, jak i które stosować?

Pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (NZJ) pociągają i przyciągają probiotyki jako łatwo dostępna „naturalna” opcja leczenia. Zadaniem lekarzy zajmujących się tymi chorymi jest przedstawienie im zarówno zalet, jak i wad takiej terapii w oparciu o dostępne dowody naukowe, które postaram się w skrócie przedstawić.
Probiotyki to żywe mikroorganizmy, które podawane w wystarczających ilościach zmieniają mikrobiotę i zapewniają gospodarzowi ściśle określone korzyści zdrowotne [1, 2].
Probiotyki mogą pomóc w zmniejszeniu stanu zapalnego w NZJ poprzez korzystną zmianę mikrobioty, hamowanie namnażania się patogennych bakterii jelitowych, poprawę i przywrócenie funkcji bariery nabłonkowej i śluzówkowej oraz promowanie środowiska przeciwzapalnego [3, 4].
Trzeba sobie zdawać sprawę, że znajdujące się na rynku preparaty probiotyczne różnią się znacznie pod względem składu, dawkowania oraz interakcji z żywicielem i należy to wziąć pod uwagę przed zaleceniem ich stosowania. Ponadto, aby uzyskiwać najlepszy efekt, probiotyki muszą przetrwać niełatwą podróż przez górny odcinek przewodu pokarmowego, zachowując swoją żywotność po kontakcie z kwasem żołądkowym, żółcią i enzymami trawiennymi. Wielu z oferowanych i reklamowanych probiotyków nie testuje się w odniesieniu do tej właściwości, co może powodować, że do dalszych części jelita docierają bakterie nieżywe i niestety do niczego nieprzydatne. Wiele probiotyków dostępnych na rynku nie zostało także poddanych ocenie klinicznej pod kątem ich skuteczności w NZJ i choć są dobrze tolerowane, ogólnie bezpieczne, istnieją teoretyczne obawy dotyczące ich stosowania u pacjentów z obniżoną odpornością i zmienioną barierą śluzówkową.
Ponieważ szczepy probiotyczne zwykle nie kolonizują okrężnicy, w związku z tym do uzyskania trwałego efektu wymagane jest wielokrotne i długotrwałe ich podawanie z długoterminową kontrolą efektów takiej terapii [3]. 
W tabeli 1 zebrano „wszystkie” badania z randomizacją dotyczące zastosowania różnych probiotyków w NZJ. 
 

Poniżej przedstawiam nieco szersze niż tylko to tabelaryczne podsumowanie badań z probiotykami w NZJ.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC)

Indukcja remisji
Mało jest prac dotyczących tego zagadnienia, a istniejące badania otwarte obejmowały niezwykle małe grupy chorych, podobnie zresztą jak jedyne dostępne badanie z randomizacją. Wszystkie one nie dały, wbrew oczekiwaniom, obiecujących wyników [5, 6, 7].

Podtrzymywanie remisji 
Lactobacillus rhamnosus GG (np. Dicoflor®) zastosowany u dzieci nie dał żadnych efektów [8]. Nie dał także pozytywnych efektów Saccharomyces boulardii (np. Enterol®), a także Lactobacillus johnsonii i Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor®) [9, 10, 11].

Zapobieganie nawrotom po leczeniu operacyjnym 
W dużym badaniu z zastosowaniem 8-szczepowego probiotyku (Vivomixx®) zawierającego Streptococcus thermophilus DSM24731, Bifidobacterium longum DSM24736, Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium infantis DSM24737, Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus plantarum DSM24730, Lactobacillus paracasei DSM24733, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM24734 nie wykazano redukcji nawrotów w 90. dniu badania, jednak dłuższe stosowanie (ok. 1 roku) wykazało pewne korzyści w postaci mniejszej liczby nawrotów i spadku stężenia śluzówkowych cytokin prozapalnych [12].

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG)

Indukcja remisji
Przegląd systematyczny piśmiennictwa obejmujący 244 chorych z WZJG, u których do konwencjonalnej terapii dodano 8-szczepowy probiotyk (Streptococcus thermophilus DSM24731, Bifidobacterium longum DSM24736, Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium infantis DSM24737, Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus plantarum DSM24730, Lactobacillus paracasei DSM24733, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM24734) oraz S. boulardii nie wykazał co prawda poprawy, jeśli chodzi o częstość pojawiania się remisji, ale wpłynął na spadek aktywności choroby [13].
Inne badanie nie wykazało różnicy między powyżej opisanym probiotykiem i placebo w ocenie endoskopowej i lekarskiej, jednak pozostałe badania wykazały, że dodanie go do terapii standardowej aminosalicylanami lub tiopurynami wykazało wzrost częstości remisji klinicznej i remisji śluzówkowej w 12. tygodniu terapii [14].
Badanie z randomizacją przeprowadzone u 29 dzieci ze świeżo rozpoznanym WZJG, u których poza steroidoterpią i kwasem aminosalicylowym stosowano wspomniany 8-szczepowy probiotyk, wykazano aż 93% remisję w porównaniu do 36% w przypadku zastosowania jedynie glikokortykoidów i mesalazyny z placebo [15].
Nie wykazano także wyższości E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®) podawanego doodbytniczo nad placebo [16]. Z kolei u dzieci, stosując połączenie Lactobacillus reuteri ATCC 55 730 (Biogaia®) z mesalazyną we wlewkach, uzyskano prawie 100% odpowiedź (po samej mesalazynie 53% i 0% w grupie otrzymującej wyłącznie placebo) [17].

Podtrzymywanie remisji

Badania z randomizacją analizujące wpływ na utrzymanie remisji E. coli Nissle 1917, S. boulardii, Bifidobacterium breve i B. bifidum wykazały w łagodnym i umiarkowanym WZJG taką samą skuteczność i bezpieczeństwo wymienionych probiotyków, jak podawanie samej mesalazyny [18].
U dzieci niewielkie liczbowo badania wykazały efektywność 8-szczepowego probiotyku (Vivomixx®) w podtrzymywaniu remisji. Dodanie go do standardowej terapii zmniejszyło częstość nowych rzutów choroby w porównaniu z placebo, i to znacznie (23,4% vs 73,3%) [15].

Zapalenie woreczka kałowego (Pouchitis)

Zapalenie to może wystąpić aż u 60% chorych na WZJG, u których wytworzono taki zbiornik. Niewielkie badanie z Lactobacillus rhamnosus GG nie wykazało istotnej poprawy w stosunku do placebo [19]. Natomiast badanie z randomizacją prowadzone u 40 chorych, u których zaraz po wytworzeniu woreczka kałowego włączono 8-szczepowy probiotyk (Vivomixx®) lub placebo i terapię stosowano przez 12 miesięcy, wykazało, że stosowanie tego probiotyku znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia zapalenia (10% vs 40% w grupie placebo), co wskazuje na skuteczne działanie prewencyjne tego preparatu probiotycznego. Podobne badania z innymi probiotykami nie dały, niestety, tak korzystnego wyniku [20].
Ośmioszczepowy probiotyk (Vivomixx®) pozwala także na podtrzymanie remisji zapalenia po skutecznej antybiotykoterapii (remisja w 85% po probiotyku w stosunku do 0–6% w grupie otrzymującej placebo) [21, 22].
Niezwykle ważne jest, aby zdawać sobie sprawę z tego, że wyników dla jednego probiotyku nie można przenosić na inny bez przeprowadzenia odrębnego badania. 
Podsumowując, na dziś, choć zastosowanie probiotyków w NZJ wydaje się obiecujące, podobnie jak transplantacji mikrobioty jelitowej, to dowody naukowe na korzystne efekty mamy tylko dla 8-szczepowego probiotyku (Vivomixx®) oraz E. coli Nissle 1917 (Mutaflor®), i to jedynie w podtrzymywaniu remisji we WZJG oraz leczeniu i prewencji zapalenia woreczka kałowego we WZJG.

Piśmiennictwo

1. Hill C., Guarner F., Reid G., et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:506–14. 
2. Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria, 2001. Available: http://www. who. int/ foodsafety/publications/ fs_ management/ en/ probiotics. pdf.
3. Abraham B.P., Quigley E.M.M. Probiotics in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2017;46:769–82.
4. Sartor R.B. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004;126:1620–33.
5. Gupta P., Andrew H., Kirschner B.S., et al. Is Lactobacillus GG helpful in children with Crohn’s disease? Results of a preliminary, open-label study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:453–7.
6. Schultz M., Timmer A., Herfarth H.H., et al. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn’s disease. BMC Gastroenterol 2004;4.
7. Fujimori S., Tatsuguchi A., Gudis K., et al. High dose probiotic and prebiotic cotherapy for remission induction of active Crohn’s disease. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:1199–204.
8. Bousvaros A., Guandalini S., Baldassano R.N., et al. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:833–9.
9. Marteau P., Lémann M., Seksik P., et al. Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled GETAID trial. Gut 2006;55:842–7.
10. Van Gossum A, Dewit O, Louis E, et al. Multicenter randomized-controlled clinical trial of probiotics Lactobacillus johnsonii, LA1) on early endoscopic recurrence of Crohn’s disease after lleo-caecal resection. Inflamm Bowel Dis 2007;13:135–42.
11. Malchow H.A. Crohn’s disease and Escherichia coli. A new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn’s disease? J Clin Gastroenterol 1997;25:653–8.
12. Fedorak R.N., Feagan B.G., Hotte N., et al. The probiotic VSL#3 has anti-inflammatory effects and could reduce endoscopic recurrence after surgery for Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:928–35.
13. Mallon P., McKay D., Kirk S., et al. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;4.
14. Tursi A., Brandimarte G., Papa A., et al. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2010;105:2218–27.
15. Miele E., Pascarella F., Giannetti E., et al. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009;104:437–43.
16. Petersen A.M., Mirsepasi H., Halkjær S.I., et al. Ciprofloxacin and probiotic Escherichia coli Nissle add-on treatment in active ulcerative colitis: a double-blind randomized placebo controlled clinical trial. J Crohns Colitis 2014;8:1498–505.
17. Oliva S., Di Nardo G., Ferrari F., et al. Randomised clinical trial: the effectiveness of Lactobacillus reuteri ATCC 55 730 rectal enema in children with active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:327–34.
18. Shanahan F., Collins S.M. Pharmabiotic manipulation of the microbiota in gastrointestinal disorders, from rationale to reality. Gastroenterol Clin North Am 2010;39:721–6.
19. Kuisma J., Mentula S., Jarvinen H., et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial flora. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:509–15.
20. Gionchetti P., Rizzello F., Helwig U., et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003;124:1202–9.
21. Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A., et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:305–9.
22. Mimura T., Rizzello F., Helwig U., et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004;53:108–14.
23. Abraham B., Quigley E.M.M. Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: when to use them? Frontline Gastroenterology 2020;11:62–69.
24. Kato K., Mizuno S., Umesaki Y., et al. Randomized placebo-controlled trial assessing the effect of bifidobacteria-fermented milk on active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1133–41.
25. Oliva S., Di Nardo G., Ferrari F., et al. Randomized clinical trial: the effectiveness of Lactobacillus reuteri ATCC 55 730 rectal enema in children with active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:327–34.
26. Kruis W., Schütz E., Fric P., et al. Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:853–8.
27. Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M., et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999;354:635–9.
28. Kruis W., Fric P., Pokrotnieks J., et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004;53:1617–23.