Porównanie najczęściej stosowanych alfa-mimetyków w leczeniu ostrego zapalenia błony śluzowej nosa: ksylometazoliny i oksymetazoliny

Ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych (ang. rhinosinusitis) – objawiające się zazwyczaj kichaniem, wyciekiem lub upośledzeniem drożności nosa – to toczący się w obrębie błony śluzowej stan zapalny, wywołany najczęściej przez wirusy, w szczególności przez rhino- i koronawirusy, wirus grypy, paragrypy, wirus RS oraz adenowirusy [1].
Kluczową rolę w obronie przeciwko wirusom stanowi błona śluzowa nosa, którą pokrywa nabłonek wielorzędowy walcowaty urzęsiony wraz z warstwą śluzu na jego powierzchni. W skład śluzu wchodzą: lizozym, laktoferyna oraz wydzielnicze IgA, które wykazują charakter obronny [2].
Międzykomórkowe cząsteczki adhezyjne ICAM znajdujące się na powierzchni komórek nabłonka jamy nosowej są zdolne do wiązania rinowirusów, stanowiąc tym samym barierę mechaniczną [3]. Dzięki ruchowi rzęsek dochodzi do przemieszczania się obcych cząstek w kierunku od nozdrzy przednich w stronę gardła. Wspomniany wyżej transport śluzowo-rzęskowy umożliwia efektywne wydalanie zanieczyszczeń. Ruch rzęsek sprawia, że błona śluzowa jest stale pokryta świeżą warstwą śluzu, a transport przebiega prawidłowo jedynie przy zachowanej lepkości (zależnej od sekrecyjnych IgA) i elastyczności śluzu (zależnej od mucyny). Upośledzenie funkcjonowania mechanizmu śluzowo-rzęskowego ma negatywne konsekwencje i może sprzyjać nawracającym zakażeniom układu oddechowego.
W przebiegu nieżytu nosa dochodzi do upośledzenia jego drożności na skutek przekrwienia i powiększenia wymiarów małżowin nosowych, obrzęku błony śluzowej oraz produkcji nadmiaru wydzieliny. Wirusy po wniknięciu i namnożeniu w komórkach limfoepitelialnych grudek chłonnych powodują destrukcję komórek nabłonka urzęsionego oraz komórek kubkowych odpowiedzialnych za produkcję substancji ochronnych [2]. Zniszczenie nabłonka powoduje ucieczkę płynu tkankowego objawiającą się obfitym wysiękiem [3]. 
Nieżyt nosa, ze względu na swoją powszechność, jest postrzegany przez społeczeństwo jako choroba względnie mało szkodliwa. Jednak przewlekające się zapalenie błony śluzowej nosa i zatok może prowadzić do powikłań, między innymi do zapalenia ucha środkowego, przebiegającego z wysiękiem.
Objawy nieżytu wpływają też znacząco negatywnie na jakość życia pacjentów [4]. Chorym często towarzyszą [5]:

• uczucie zmęczenia, senność,
• problemy z koncentracją, zaburzenia funkcji poznawczych,
• negatywny wpływ na oceny w szkole, gorsze wyniki w pracy.

Leczenie

Objawy świadczące o ostrym nieżycie nosa, takie jak: kichanie, świąd, wyciek wydzieliny (przez nozdrza przednie i/lub tylne), upośledzenie drożności są głównym wskazaniem do stosowania pochodnych imidiazolowych (α-mimetyków). Działanie α-mimetyków zostało zbadane zarówno na modelach zwierzęcych [6], jak i ludzkich [7–12]. Do najczęściej stosowanych pochodnych imidiazolowych należą ksylometazolina oraz jej nowsza hydroksylowa pochodna – oksymetazolina. Mechanizm ich działania polega na stymulacji receptorów α w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych błony śluzowej nosa, prowadząc do ich obkurczania, tym samym do zmniejszania przekrwienia tkanek, zmniejszania nadmiernego wysięku oraz obrzęku błony, a także do poszerzenia światła przewodów nosa [13–15], co w konsekwencji ułatwia drenaż zatok przynosowych oraz oddychanie przez nos. Należy jednak zwrócić uwagę, że w działaniu imidazolin istnieją pewne różnice, które można omówić na płaszczyźnie kilku obszarów. 

Dawkowanie

Zarówno ksymetazolinę, jak i oksylometazolinę można stosować u dorosłych i dzieci. Należy zwrócić jednak uwagę na różnice występujące w stężeniach w przypadku każdej z tych substancji i stosować je w odpowiednich dawkach dla danej grupy wiekowej: 

1. oksymetazolina: 

• 0,01% od 3. m.ż.,
• 0,025% między 2. a 6. r.ż.,
• 0,05% od 6. r.ż. 

2. ksylometazolina: 

• 0,05% od 2. r.ż.,
• 0,1% od 12. r.ż.

Dawkowanie powinno być zgodne z charakterystyką produktu wybranego leku. 
Leczenie pochodnymi imdazolowymi powinno trwać nie dłużej niż 3–5 dni. Należy pamiętać, że w przypadku stosowania jakichkolwiek pochodnych imidiazolowych długotrwałe lub częste ich stosowanie miejscowe, zwłaszcza w dawkach większych niż zalecane, może prowadzić do polekowego zapalenia błony śluzowej nosa (rhinitis medicamentosa) [16]. Może ono wystąpić już po 5–7 dniach leczenia i w przypadku dalszego stosowania leku prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia błony śluzowej nosa i suchego zapalenia błony śluzowej nosa (rhinitis sicca) [17].

Skuteczność

Chociaż w przeglądzie systematycznym Cochrane z 2016 roku dotyczącym skuteczności leków obkurczających naczynia krwionośne błony śluzowej nosa nie udało się sformułować jednoznacznych wniosków i zaleceń (głównie z uwagi na ograniczenia w metodologii) [18], istnieją inne badania, które takich wniosków dostarczają i warto zwrócić na nie uwagę.
Skuteczność oksymetazoliny została oceniona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z placebo opublikowanym w 2005 przez Reinecke i wsp. Wykazano istotne statystycznie zmniejszenie czasu trwania zapalenia błony śluzowej nosa w grupie leczonej oksymetazoliną w porównaniu z grupą kontrolną (4 vs. 6 dni). Drugiego dnia leczenia obserwowano znaczne zmniejszenie nasilenia objawów w grupie leczonej oksymetazoliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. 84% pacjentów w grupie badawczej w porównaniu z 44% pacjentami w grupie kontrolnej oceniło efekt leku jako dobry lub bardzo dobry  (P <0,001) [19]. Skuteczność ksylometazoliny w zwiększaniu przepływu powietrza przez przewody nosa oraz w poprawie subiektywnej oceny nasilenia objawów w porównaniu do placebo potwierdził Eccles i wsp. w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w 2008 roku [11]. 
Inne badania oceniły odmienne właściwości farmakodynamiczne i siłę oddziaływań na poszczególne podtypy receptorów α-adrenergicznych. Dotychczas opisano i sekwencjonowano 6 podtypów receptora α. Rozmieszczenie poszczególnych jego podtypów w błonie śluzowej jamy nosa oraz ich udział w regulacji napięcia ściany naczyń krwionośnych opisał Heanisch i wsp. [20]. Autorzy wykazali, że największe znaczenie w tych mechanizmach mają receptory α2 A, α1 A oraz α2 B. Ksylometazolina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów α2 B niż oksymetazolina, jednak ta druga oddziałuje na receptor z większą mocą, przez co jej działanie jest silniejsze. Oksymetazolina jest również częściowym agonistą receptora α1 A. Zależności te zdaniem autorów pracy mogą być przyczyną większej skuteczności niższych stężeń oksymetazoliny w porównaniu z ksylometazoliną w obkurczaniu naczyń krwionośnych błony śluzowej nosa.
Podobnych obserwacji dokonał Eskiizmir i wsp. [21]. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu porównano wpływ oksymetazoliny w stężeniu 0,05%, ksylometazoliny w stężeniu 0,1% oraz placebo na obkurczenie śluzówki nosa, oceniając wyniki rynomanometrii przedniej i rynometrii przed oraz w 1, 15, 30 i 60 minucie po aplikacji leku. Wyniki wykazały pozytywne działanie pochodnych imidazolowych w zmniejszaniu oporu przewodów nosa oraz przepływie powietrza w porównaniu do placebo, nie uwidoczniły jednak istotnych statystycznie różnic w skuteczności tych dwóch substancji aktywnych. Uzyskane wyniki mogą świadczyć o tym, że niższe stężenie oksymetazoliny daje taki sam efekt jak wyższe stężenie ksylometazoliny.
Badano również szybkość pojawiania się efektu leczniczego – istotne statystycznie zwiększenie przepływu powietrza przez jamę nosa oraz zmniejszenie oporu przewodów nosa obserwowano już po jednej minucie od aplikacji zarówno oksymatezoliny, jak i ksylometazoliny. Ograniczeniami badania była niewielka liczba pacjentów biorących w nim udział, fakt stosowania leków u osób zdrowych oraz krótki czas obserwacji. Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) preparatów zawierających oksymetazolinę, jej działanie rozpoczyna się już po średnio 25 sekundach od aplikacji w przypadku preparatu o stężeniu 0,05%, po kilku minutach w przepadku stężenia 0,025% oraz po czasie nawet 20 minut od zastosowania leku w stężeniu 0,01%. W przypadku ksylometazoliny, ChPL podaje rozpoczęcie czasu działania po ok. 5–10 minutach zarówno w stężeniu 0,05%, jak i 0,1%. 

Bezpieczeństwo

Zarówno ksylometazolina, jak i oksymetazolina stosowane w zalecanych dawkach po podaniu donosowym nie wykazują działania ogólnoustrojowego. Z uwagi na swoje działanie miejscowe są to leki o korzystnym profilu bezpieczeństwa. 
Do działań niepożądanych wymienianych przez producentów leków należą miejscowe, przemijające podrażnienie (kichanie, kłujący ból, pieczenie) i reaktywne przekrwienie błony śluzowej nosa. Pomimo że ksylometazolina, jak i oksymetazolina stosowane w zalecanych dawkach po podaniu donosowym nie wykazują działania ogólnoustrojowego, to wśród rzadkich działań niepożądanych wymieniane są jednak bezsenność, niepokój ruchowy, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego i bóle głowy. Znaczne przedawkowanie lub omyłkowe podanie doustne może spowodować depresję OUN z sennością lub śpiączką, obniżenie temperatury ciała, bradykardię, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia oddychania [22–25]. W 2012 roku FDA opublikowało ostrzeżenie przed przypadkowym spożyciem donosowych preparatów obkurczających śluzówki przez dzieci, które może doprowadzić do poważnych, wymienionych powyżej powikłań [26].
Należy jednak podkreślić, że przypadki spożycia leku raportowane przez FDA nie dotyczyły przypadkowego połknięcia substancji podczas aplikacji donosowej, ale spożycia bezpośrednio z opakowania.
Badania, które porównały pochodne imidazolowe, wskazują, że w wyższych stężeniach mogą one negatywnie wpływać na funkcje urzęsionego nabłonka błony śluzowej nosa. Wpływ na ruchomość rzęsek błony śluzowej nosa ocenił Mickenhagen i wsp. [27]. Ksylometazolina w stężeniu 0,1% powodowała częściowe zmniejszenie częstotliwości ruchu rzęsek. Jest to stężenie, w którym ksylometazolina jest powszechnie stosowana. Oksymetazolina w stężeniu 0,1% również powodowała zmniejszenie częstotliwości ruchu rzęsek, warto jednak zwrócić uwagę, że maksymalnym stężeniem oksymetazoliny stosowanym w produktach leczniczych jest 0,05%. Potwierdzeniem tej obserwacji jest badanie Deitmer i wsp. [28], którzy porównali wpływ na rzęski produktów zawierających ksylometazolinę 0,1% i oksymetazolinę w stężeniu 0,05% i wykazali, że w hodowlach eksponowanych na ksylometazolinę, częstotliwość ruchów rzęsek spada o 78%, zaś w przypadku ekspozycji na oksymetazolinę częstotliwość spada w mniejszym stopniu – o 46%. 

Ryc. 1. Częstotliwość ruchu rzęsek (Hz)

Podsumowanie

Istnieje wiele sposobów zmniejszania dolegliwości towarzyszących ostremu nieżytowi błony śluzowej nosa i zatok przynosowych. W artykule skupiono się na porównaniu dwóch najpowszechniej stosowanych w leczeniu pochodnych imidazolowych o działaniu sympatykomimetycznym – ksylometazoliny i oksymetazoliny. 
Obydwie substancje stosowane w zalecanych dawkach nie mają wpływu ogólnoustrojowego i w związku z tym wykazują dobry profil bezpieczeństwa.
Podstawową cechą różnicującą ksylometazolinę i oksymetazolinę jest stopień powinowactwa do receptorów α w śluzówce nosa. Ksylometazolina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów α2B niż oksymetazolina, jednak ta druga oddziałuje na receptor z większą mocą, przez co jej działanie jest silniejsze i może być przez to stosowana w mniejszym stężeniu. W konsekwencji przy stosowaniu oksymetazoliny istnieje mniejsze prawdopodobieństwo uszkodzenia śluzówki nosa poprzez nieodwracalne zmniejszenie częstotliwości ruchu znajdujących się w niej rzęsek.

Piśmiennictwo

1. Roberts G., Xatzipsalti M., Borrego L.M., Custovic A., Halken S., Hellings P.W., Papadopoulos N.G., Rotiroti G., Scadding G., Timmermans F., Valovirta E. Paediatric rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2013, 6.
2. Radzikowski A., Albrecht P. Leczenie objawowe zakażeń dróg oddechowych – podstawy patofizjologiczne i strategia postępowania. Pediatria Polska. 1998, Tom 73, 1, strony 7–17.
3. Sawicki W. Histologia. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2012.
4. Silva C.H.M., Silva T., Morales N., Fernandes K., Pinto R., Braz J. Quality of life in children and adolescents with allergic rhinitis. Otorhinolaryngol. 2009, 75, strony 642–9.
5. Wallace D.V., Dykewicz M.S., Bernstein D.I., et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2008, 122, str. S1.
6. Chen K.S., Bharaj S.S., King E.C. Induction and relief of nasal congestion in ferrets infected with influenza virus. Int J Exp Pathol. 1995, Tom 76, 1, strony 55–64.
7. Cohen B.M., Duffy E.P. Physiologic and Clinical Estimates of the Relief of Nasal Flow Obstruction in Allergic Rhinitis: Effects of a Topical Decongestant (Oxymetazoline). J Asthma Res. 1969, Tom 7, 2, strony 65–73.
8. Akerlund A., Klint T., Olén L., Rundcrantz H. Nasal decongestant effect of oxymetazoline in the common cold: an objective dose-response study in 106 patients. J Laryngol Otol. 1989, Tom 103, 8, strony 743–6.
9. Bickford L., Shakib S., Taverner D. The nasal airways response in normal subjects to oxymetazoline spray: randomized double-blind placebo-controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 1999, Tom 48, 1, strony 53–6.
10. Taverner D., Bickford L., Shakib S., Tonkin A. Evaluation of the dose-response relationship for intra-nasal oxymetazoline hydrochloride in normal adults. European Journal of Clinical Pharmacology. 1999, Tom 55, 7, strony 509–13.
11. Eccles R., Eriksson M., Garreffa S., Chen S.C. The nasal decongestant effect of xylometazoline in the common cold. Am J Rhinol. 2008, 22, strony 491–6.
12. Gomez-Hervas J., Garcia-Valdecasas Bernal J., Fernandez-Prada M., Palomeque-Vera J.M., Garcia-Ramos A., Fernandez-Castanys B.F. Effects of Oxymetazoline on Nasal Flow and Maximum Aerobic Exercise Performance in Patients With Inferior Turbinate Hypertrophy. The Laryngoscope. 2015, 125, strony 1301–6.
13. Bende M., Loth S. Vascular effects of topical oxymetazoline on human nasal mucosa. J Laryngol Otol. 1986, 100, strony 285–8.
14. Kishore A., Blake L., Wang Ch., Ba S., Gross G. Evaluating the Effect of Sinex (0,05% Oxymetazoline) Nasal Spray on eduction of Nasal Congestion Using Computational Fluid Dynamics. Journal of Biomechanical Engineering. 2015, 137.
15. Pritchard S., Glover M., Guthrie G., Brum J., Ramsey D., Kappler G., Thomas P., Stuart S., Hull D., Gowwland P. Effectiveness of 0,05% oxymetazoline (Vicks Sinex Micromist) nasal spray in the treatment of objective nasal congestion demontrated to 12 h post- administration by magnetic resonance imaginh. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2014, 27, strony 121–126.
16. Graf P. Rhinitis medicamentosa: aspect of pathophysiology and treatment. Allergy. 1997, Tom 52, 40, strony 28–34.
17. Dokuyucu R., Gokce H., Sahan M., Sefil F., Tas Z.A., Tutuk O., Ozturk A., Tumer C., Cevik C. Systemic side effects of locally used oxymetazoline. Int J Clin Exp Med. 2015, Tom 8, 2, strony 2674–8.
18. Deckx L., De Sutter A.I., Guo L., Mir N.A., van Driel M.L. Nasal decongestants in monotherapy for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2016. 2016, 10:CD009612.
19. Reinecke S., Tschaikin M. Investigation of the effect of oxymetazoline on the duration of rhinitis. results of a placebo-controlled double-blind study in patients with acute rhinitis. MMW Fortschr Med. 2005, Tom 147, 3, strony 113–8.
20. Haenish B., Walstab J., Herberhold S., Bootz F., Tschaikin M., Ramseger R., Bonisch H. Alpha- adrenoceptor agonistic activity of oxymetazoline and xylometazoline. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2010, 24, strony 729–39.
21. Eskiizmir G., Hircin Z., Ozyurt B., Unlu H. A comparative analysis of the decongestive effect of oxymetazoline and xylometazoline in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2011, 67, strony 19–23.
22. Charakterystyka Produktu Leczniczego Nasivin soft 0,01% krople do nosa, roztwór. 
23. Fabi M., Formigari R., Picchio F.M. Are nasal decongestants safer than rhinitis? A case of oxymetazoline-induced syncope. Cardiol Young. 2009, 19, strony 633–4.
24. Mahieu L.M., Rooman R.P., Goossens E. Imidazoline intoxication in children. Eur J Pediatr. 1993, 152, strony 944–6.
25. Tobias J.D., Cartabuke R., Taghon T. Oxymetazoline (Afrin): maybe there is more that we need to know. Pediatric Anesthesia. 2014, 24, strony 795–8.
26. Register, FDA Federal. FDA Drug Safety Communication: Serious adverse events from accidental ingestion by children of over-the-counter eye drops and nasal sprays.. //. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm325257.htm. [Online] 2012. 
27. Mickenhagen A., Siefer O., Neugebauer P., Stennert E. The influence of different alpha- sympathomimetic drugs and benzalkoniumchlorid on the ciliary beat frequency of in vitro cultured human nasal mucosa cells. Laryngorhinootologie. 2008, Tom 87, 1, strony 30–8.
28. Deitmer T., Scheffler R. The effect of different preparations of nasal decongestants on ciliary beat frequency in vitro. Rhinology. 1993, 31, strony 151–3.