Niedotlenienie okołoporodowe – czynnik mogący prowadzić do mózgowego porażenia dziecięcego

Mózgowe porażenie dziecięce (MPD) występuje z częstością 1,5–3/1000 żywych noworodków [1] i zostało opisane po raz pierwszy przez angielskiego ortopedę doktora Little’a, stąd inna, rzadziej spotykana nazwa – zespół Little’a. Z definicji jest to grupa trwałych zaburzeń rozwoju ruchu i postawy, powodujących ograniczenie czynności, które przypisuje się niepostępującym zakłóceniom pojawiającym się w rozwoju mózgu płodu lub niemowlęcia. Zaburzeniom motoryki często współtowarzyszą napady padaczkowe, zaburzenia czucia i percepcji, mowy oraz upośledzenie umysłowe. MPD jest stanem niejednorodnym pod względem etiologii oraz typów i stopnia ciężkości, wyklucza zaburzenia przemijające, a dominujące są zaburzenia motoryki dużej i małej. MPD obejmuje zmiany zachodzące wyłącznie w mózgu [2]. Dodatkowe problemy dotykające pacjentów to m.in. przykurcze mięśni i ścięgien, zwichnięcia, skręcenia i zniekształcenia kręgosłupa oraz zaburzenia zachowania. Odruchy pierwotne, które kształtują prawidłowe wzorce ruchu, muszą w pewnym momencie zaniknąć, aby umożliwić dalszy rozwój motoryczny. W opisywanej chorobie odruchy te mogą się utrzymywać, a nawet utrwalać. Dysfunkcja motoryczna zazwyczaj pojawia się wcześnie, a po ukończeniu 2. r.ż. uznawana jest za nabytą [3]. Do oceny umiejętności czynnościowych dziecka służy System Klasyfikacji Funkcji Ruchowych (GMFCS) i jest to obecnie główny sposób ich opisywania u dzieci z MPD. Powyższy system nie uwzględnia dokładnie opisu funkcjonowania rąk, zatem do tego opracowano skalę BFMF oraz nowszą skalę MACS [2, 3]. Możemy wyróżnić następujące typy mózgowego porażenia dziecięcego:

• spastyczny – uszkodzenie górnego neuronu ruchowego, wzmożone napięcie mięśniowe (spastyczność), żywe i głębokie odruchy ścięgniste. Spastyczność często pojawia się już w wieku niemowlęcym, rzadziej początkowo obserwuje się hipotonię, nasiloną szczególnie w obrębie głowy i tułowia. Wyodrębnia się trzy podtypy: porażenie połowicze (hemiplegia), czterokończynowe (quadriplegia) oraz dwukończynowe (diplegia);
• dyskinetyczny – uszkodzenie zwojów podstawnych lub pozapiramidowych dróg nerwowych. Wśród objawów tej postaci dominują ruchy mimowolne, niekontrolowane, zmienne napięcie mięśniowe. W tym typie MPD wyróżniamy trzy postaci: pląsawiczą, atetotyczną i dystoniczną. Rozwój intelektualny zwykle pozostaje prawidłowy;
• ataktyczny – w obrazie dominuje hipotonia i objawy zespołu móżdżkowego.

Etiologia MPD jest złożona, podobnie jak mnogość objawów w niej występujących. W niniejszej pracy zostanie przedstawiony główny czynnik ryzyka występowania tej choroby. Wspólną cechą każdego typu MPD jest nieodwracalne uszkodzenie tkanki nerwowej mózgu na poziomie jej wczesnego rozwoju, które nie postępuje, ale pozostawia po sobie „bliznę”, uniemożliwiającą prawidłowe funkcjonowanie mózgu dziecka w pewnym zakresie objętym zmianą. Najczęściej czynnik uszkadzający działa w okresie prenatalnym, rzadziej peri- czy postnatalnym [4]. Powodów jest wiele. Do czynników prenatalnych zalicza się m.in. niedotlenienie, niedokrwienie, wady wrodzone, infekcje (różyczka, cytomegalia, toksoplazmoza), urazy, narażenie na promieniowanie, czynniki genetyczne, ciążę mnogą, palenie papierosów lub picie alkoholu w czasie ciąży, stosowanie leków i substancji toksycznych, łożysko przodujące czy pęknięcie macicy. Do głównych czynników okołoporodowych zaliczyć należy niedotlenienie okołoporodowe, poród przedwczesny, cięcie cesarskie, zespół aspiracji smółki, zespół zaburzeń oddychania noworodka, hiperbilirubinemię, wylewy śródczaszkowe i drgawki. Niedotlenienie i niedokrwienie wewnątrzmaciczne i okołoporodowe jest jedną z głównych przyczyn MPD. Dzieje się tak, gdy spada stężenie tlenu we krwi pępowinowej (hipoksja) lub krew nie dopływa w wystarczającej ilości do płodu. Cechy charakterystyczne niedotlenienia to: nieprawidłowy zapis KTG (tachykardia z następującą bradykardią; obecność późnych deceleracji), brak ruchów płodu, obecność smółki w płynie owodniowym i nieprawidłowy przepływ w naczyniach pępowinowych. Według raportu Amerykańskiej Akademii Pediatrii i Amerykańskiego Towarzystwa Położników i Ginekologów z 2014 r. kryterium rozpoznania niedotlenienia okołoporodowego jest głęboka kwasica metaboliczna/mieszana (pH < 7) krwi pobranej z tętnicy pępowinowej noworodka, który w skali Apgar uzyskał 0–3 pkt w piątej i kolejnych minutach życia; z zaburzeniami neurologicznymi i niewydolnością wielonarządową. Może być wywołane uszkodzeniem łożyska, konfliktem serologicznym, konfliktem pępowinowym, zespołem TTTS (twin-to-twin transfusion syndrome) charakterystycznym dla ciąży mnogiej (zespół przetoczenia krwi między płodami – powstaje w ciąży jednokosmówkowej w wyniku niezrównoważonego przepływu krwi między płodami za pośrednictwem anastomoz) oraz nieprawidłowym krwawieniem z dróg rodnych wywołanych łożyskiem przodującym, pęknięciem macicy, zmianami na szyjce macicy, urazem dróg rodnych bądź naczyniami przodującymi. Kolejną istotną przyczyną jest małowodzie – zmniejszenie ilości płynu owodniowego < 200 ml; indeks płynu owodniowego AFI < 5 cm. W obrazie klinicznym zwraca uwagę mały wymiar macicy i obwodu brzucha w stosunku do wieku ciążowego, brak lub niewielki przyrost masy ciała ciężarnej oraz łatwość badania palpacyjnego poszczególnych części płodu. Przyczyną tej patologii może być przedwczesne pęknięcie błon płodowych lub brak wydalania moczu przez płód (agenezja nerek, wielotorbielowatość nerek, ciąża jednokosmówkowa jednoowodniowa powikłana TTTS, infekcje wewnątrzmaciczne, niewydolność krążenia płodu). Przyczyny niedotlenienia okołoporodowego można podzielić na matczyne, płodowe i popłodowe. Do matczynych zalicza się m.in. niewydolność krążeniowo-oddechową, padaczkę, nadciśnienie tętnicze i niedokrwistość. Ze strony płodu należy zwrócić uwagę na wcześniactwo (poród przed 37 bd), ciążę przenoszoną, IUGR (wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu < 3. percentyla) oraz makrosomię płodu (masa urodzeniowa noworodka przekracza 4000 lub 4500 g). Czynniki ryzyka dotyczące popłodu to malformacje naczyń pępowinowych, wypadnięcie pępowiny oraz niedorozwój i przedwczesne oddzielanie się łożyska. Wszystkie wyżej wymienione patologie składają się na obraz niedotlenienia wewnątrzmacicznego lub okołoporodowego, a ze względu na dynamikę większości procesów trudno zdecydować, gdzie dokładnie istnieje granica dzieląca je na prenatalne i perinatalne. Do następstw niedotlenienia należy encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna podzielona według Sarnat i Sarnat na łagodną, umiarkowaną lub ciężką m.in. na podstawie napięcia mięśniowego, stanu świadomości, odruchów i szerokości źrenic. Umiarkowana lub ciężka może prowadzić do MPD, natomiast łagodna zwykle powoduje zaburzenia behawioralne. Inne następstwa dotyczą niewydolności ze strony wielu układów i narządów [5, 6]. Niedotlenienie okołoporodowe (PA – perinatal asphyxia) definiowane jest jako zespół objawów wynikający z upośledzonej/niedostatecznej dostępności tlenu (hipoksji) w obrębie różnych tkanek i narządów płodu i noworodka w okresie przedporodowym, śródporodowym lub bezpośrednio po porodzie. Częstość tego zjawiska szacuje się na 2–6/1000 żywo urodzonych, z czego 15–25% noworodków umiera, a u 25% stwierdza się trwałe uszkodzenia neurologiczne [6]. Zrozumienie patomechanizmu tego zjawiska pozwoliło na podjęcie prób zarówno jego leczenia, jak i ewentualnej profilaktyki. Ze względu na przyczyny niedotlenienie okołoporodowe można podzielić na cztery typy: 

• hipoksemiczne (niedostateczna zawartość tlenu w krwi tętniczej), 
• anemiczne (niskie stężenie hemoglobiny i/lub niezdolność hemoglobiny do przenoszenia tlenu), 
• zastoinowe (inaczej krążeniowe i rozwijające się w następstwie zaburzeń przepływu krwi przez tkanki),
• histotoksyczne (następujące w wyniku niezdolności tkanek do zużycia tlenu, czyli istotnych zaburzeń metabolizmu komórkowego) [6]. 

Wśród procesów patofizjologicznych opisywanych w przebiegu niedotlenienia, wyróżniono między innymi zapalenie, stres oksydacyjny i ekscytotoksyczność. Wszystkie te procesy zachodzą w tym samym czasie, co jest jedną z wielu przyczyn trudności w leczeniu niedotlenienia i jego następstw czy wręcz niemal niemożności leczenia [7]. PA prowadzi do niewydolności energetycznej, co na poziomie komórki doprowadza do radykalnej zmiany przemiany z tlenowej na beztlenową. Zmniejszona wydajność syntezy ATP (trójfosforan adenozyny) doprowadza do syntezy fosfokreatyny, akumulacji mleczanów, spadku wartości pH, obniżenia fosforylacji białek i nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) [6]. ROS z kolei może na zasadzie reakcji zwrotnej uruchomić w organizmie reakcję zapalną [7]. Wszystkie te procesy mogą prowadzić do śmierci komórki. Deficyt ATP wpływa też na komórkę poprzez wywołanie utraty potencjału spoczynkowego błon komórkowych, zaburzenie homeostazy jonowej, depolaryzacji błon komórkowych, a także poprzez zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia glutaminianu. Masywny napływ jonów Ca2+, spowodowany nadmierną aktywacją jonotropową NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy), receptorów AMPA/KA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoxazolopropionowy/kwas kainowy), a także białka-G związanego z receptorami glutaminianu (mGluR), doprowadza do aktywacji licznych enzymów, jak np. lipaz, proteaz, endonukleaz. Ich wzmożona aktywność prowadzi do postępującej degradacji cytoszkieletu i pozakomórkowych białek matrycowych, peroksydacji lipidów błon komórkowych czy produkcji wolnych rodników tlenowych. Dalsza kaskada następujących procesów doprowadza do uszkodzenia neuronów, a w końcu do ich obumarcia [6]. Proces ekscytotoksyczności nasila ponadto stan zapalny, prowadząc do kumulacji fagocytów, monocytów i neutrofili, czemu towarzyszy dodatkowo przerwanie bariery krew-mózg i rozwój obrzęku mózgu. 

Wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego związany z narastającym obrzękiem dodatkowo pogarsza funkcje neurologiczne, doprowadzając często do rozwoju wodogłowia czy pojawienia się ognisk krwawień śródczaszkowych. Do zniszczenia bariery krew-mózg przyczyniają się także uwalniane w reakcji zapalnej substancje cytotoksyczne takie jak metaloproteinazy czy cytokiny. Proces ten pozwala na dostawanie się do tkanki mózgowej kolejnych neurotoksycznych związków [7]. W wyniku niedotlenienia i niedoboru energii dochodzi ponadto do centralizacji krążenia, co doprowadza do zmniejszenia perfuzji w narządach takich jak: nerki, przewód pokarmowy, mięśnie, układ kostny czy skóra. Podobna redystrybucja następuje także w mózgu, gdzie przepływ krwi przez pień mózgu odbywa się kosztem perfuzji kory mózgowej [6]. Ostatecznie w wyniku niedotlenienia możemy zaobserwować dwie podstawowe fazy zmian biochemicznych. W początkowym okresie dochodzi do spowodowanej PA nekrozy neuronów. Później następuje krótka faza utajenia, w której dochodzi do powrotu metabolizmu energetycznego mózgu. Ostatecznie jednak, w wyniku kumulacji niekorzystnych procesów biochemicznych, dochodzi do wtórnego obumierania neuronów na drodze apoptozy. Końcowy etap to aktywacja autofagii. Przeprowadzone badania wykazały, że śmierć neuronów na drodze apoptozy i nekrozy następuje średnio między 6. a 48. godziną po niedotlenieniu. To tworzy pewne okno terapeutyczne, między fazą pierwotnego a wtórnego urazu, obejmujące średnio 6 godzin. Badania wykazały, iż długość tej fazy latencji jest odwrotnie proporcjonalna do nasilenia urazu niedotlenieniowo-niedokrwiennego [6].

Podsumowanie

Mózgowe porażenie dziecięce jest to grupa trwałych, niepostępujących zaburzeń rozwoju ruchu i postawy powstająca na skutek działania różnych niekorzystnych czynników na rozwijający się mózg płodu bądź niemowlęcia. Jest to stan niejednorodny o różnych objawach klinicznych i stopniu nasilenia oraz z innymi dolegliwościami towarzyszącymi. Głównym czynnikiem wywołującym MPD jest niedotlenienie przed- i śródporodowe, występujące w wielu patologiach ginekologiczno-położniczych i skutkujące encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną. Niedotlenienie również ma wiele przyczyn, a patomechanizm powstawania jest wieloczynnikowy. Wszystko to wpływa na obecne trudności w przewidywaniu, zapobieganiu i leczeniu niedotlenienia. Patrząc na przebieg komórkowy i receptorowy niedotlenienia, obserwuje się mnogość złożonych mechanizmów współdziałających ze sobą i wzajemnie się zazębiających. W konsekwencji prowadzi to do uszkodzenia i obumierania neuronów oraz nasilonej odpowiedzi odpornościowej.