Nawracające zapalenie migdałków – a może gorączka nawrotowa?

Opis przypadku

Ogólnie zdrowa, prawidłowo rozwijająca się, 3,5-letnia dziewczynka została skierowana do szpitala z powodu ostrego zapalenia gardła przebiegającego z gorączką i bardzo wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego. Z wywiadu ustalono, że sześć dni przed zgłoszeniem się do szpitala dziecko nagle zagorączkowało do 40°C, pojawił się ból gardła oraz powiększenie szyjnych węzłów chłonnych. W czwartym dniu objawów rozpoczęto leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym. W badaniach krwi obwodowej wykonanych dwa dni po rozpoczęciu antybiotykoterapii stwierdzono bardzo wysokie wskaźniki stanu zapalnego, co było bezpośrednią przyczyną skierowania do szpitala. Przy przyjęciu dziewczynka pozostawała w dobrym stanie ogólnym. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono: plamę cafe-au-lait w okolicy lewego łuku żebrowego, powiększone szyjne przednie węzły chłonne średnicy do 2 cm, zaczerwienione gardło i symetrycznie powiększone migdałki podniebienne z nalotami włóknikowymi. W badaniach pomocniczych wykonanych w szpitalu, poza wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego (OB do 15–90 mm/godz. stężenie CRP 50–300 mg/l,
leukocytoza do 12–35 tys. z przewagą neutrofili i cechami odmłodzenia), nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. 
W wywiadzie dotyczącym przeszłości chorobowej ustalono, że dziecko od roku miewa regularne nawroty gorączki 40–41°C, które trwają po 5–7 dni, niezależnie od stosowanego leczenia. Przy kolejnych epizodach gorączki stawiano różne rozpoznania, głównie z grupy zakażeń układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc, zapalenie węzłów chłonnych szyi, zapalenie gardła, przy czym niemal za każdym razem stosowano antybiotyk (najczęściej amoksycylinę z kwasem klawulanowym, rzadziej cefuroksym, klarytromycynę, azytromycynę). W trakcie epizodów dziecko pozostawało w dobrym stanie ogólnym, kolejne nawroty zazwyczaj zaczynały się w weekend i przebiegały za każdym razem bardzo podobnie. Wywiad rodzinny był nieistotny.
Ustalono rozpoznanie ostrego, prawdopodobnie paciorkowcowego zapalenia gardła. Pobrano wymaz na posiew, który potwierdził rozpoznanie. W leczeniu zgodnie z „Rekomendacjami Oddechowymi 2016” zastosowano antybiotyk drugiego rzutu – klindamycynę. W siódmej dobie choroby gorączka ustąpiła, dziecko w stanie dobrym wypisano do domu z zaleceniem zgłoszenia się do szpitala w razie kolejnego nawrotu gorączki.
Po miesiącu rodzice ponownie zgłosili się z dziewczynką do szpitala z powodu gorączki do 40°C trwającej od kilkunastu godzin, z towarzyszącą tkliwą limfadenopatią szyjną oraz cechami zapalenia gardła i migdałków. Ambulatoryjnie wykonany szybki test w kierunku obecności S. pyogenes w gardle dał wynik ujemny. W badaniach laboratoryjnych wykonanych w szpitalu ponownie stwierdzono wysokie wskaźniki stanu zapalnego. Biorąc pod uwagę regularne nawroty epizodów zapalenia gardła, które przebiegają w bardzo zbliżony sposób, postawiono rozpoznanie zespołu PFAPA i w leczeniu zastosowano prednizon w dawce 2 mg/kg, uzyskując ustąpienie gorączki i objawów w ciągu 10 godzin.

Zespół PFAPA

Zespół wysokiej gorączki trwającej 3–6 dni, nawracającej co 3–8 tygodni, z towarzyszącymi aftami w jamie ustnej, zapaleniem gardła i limfadenopatią szyjną został po raz pierwszy opisany u 12 dzieci przez Marshalla i wsp. w 1987 r. [1]. Po analizie kolejnych doniesień Marshall i Edwards określili ją w 1989 r. akronimem PFAPA (ang. Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis) [2]. Obecnie zespół PFAPA uznawany jest za najczęstszą postać gorączki nawrotowej u dzieci. Choroba zazwyczaj rozwija się u dzieci w wieku 2–5 lat, chociaż możliwe jest zachorowanie zarówno w wieku niemowlęcym, jak i powyżej 5. r.ż. Chłopcy chorują nieco częściej niż dziewczynki.

Etiologia i patogeneza

Zespół PFAPA jest chorobą autozapalną, której etiologia i patogeneza pozostają niewyjaśnione. Początkowo uważano, że PFAPA występuje sporadycznie, bez skłonności rodzinnej, jednak w ostatnich latach ukazały się doniesienia o rodzinnym występowaniu tej choroby [4, 5]. Co istotne, przebieg i częstość nawrotów gorączki różnią się między członkami danej rodziny, co sugeruje znaczny wpływ czynników środowiskowych. Na uwagę zasługuje również obserwacja, że rodzeństwo chorych z PFAPA ma istotnie częściej wykonywaną tonsillektomię, co może oznaczać, że u dzieci tych częste nawroty zapalenia gardła stanowią niepełną postać PFAPA. Pomimo licznych badań nie udało się dotychczas ustalić, które geny odpowiedzialne są za rozwój choroby. Stwierdzono jedynie, że występowanie mutacji w genie MEVF, odpowiedzialnym za rozwój rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, u chorych z PFAPA wiąże się z nieco innym przebiegiem choroby (nieregularne odstępy między epizodami gorączki, krótszy czas trwania epizodów, rzadziej występujące afty, większa wrażliwość na sterydoterapię) [5].
Tonsillektomia wydaje się najbardziej skuteczną metodą leczenia PFAPA, stąd niektórzy autorzy uważają, że przyczyną choroby mogą być nieprawidłowości budowy i funkcji migdałków podniebiennych. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że tkanka migdałków pacjentów z PFAPA zawiera mniejszy odsetek limfocytów B, większy odsetek limfocytów T CD8+ oraz większy odsetek limfocytów dziewiczych („naïve”) CD4+ i CD8+ w porównaniu z migdałkami pacjentów z bezdechem sennym. Tymczasem we krwi obwodowej chorych z PFAPA w trakcie nawrotu gorączki zaobserwowano obniżone liczby limfocytów T CD4+ i CD8+, przy jednoczesnych zwiększonych liczbach granulocytów, monocytów, eozynofili, a także zwiększonych stężeniach niektórych cytokin prozapalnych, przede wszystkim interferonu γ (IFNγ), czynnika martwicy nowotworów α (ang. tumor necrosis factor, TNFα) oraz interleukin: IL-6 i IL-18. Może to oznaczać, że w przebiegu PFAPA dochodzi do akumulacji dziewiczych limfocytów T w migdałkach podniebiennych. Nie wiadomo jednak, czym to zjawisko jest uwarunkowane, dlaczego występuje cyklicznie i w jakim mechanizmie indukuje stan zapalny w tkance chłonnej [6]. W licznych badaniach oceniano również obecność różnorodnych czynników infekcyjnych, w tym bakterii, wirusów i grzybów w migdałkach podniebiennych, jednak nie zidentyfikowano żadnego patogenu, który charakteryzowałby chorych z PFAPA, aczkolwiek wykazano istotne różnice w składzie flory (mikrobiota) migdałków podniebiennych u chorych z PFAPA w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje na wpływ flory bakteryjnej na występowanie choroby. Jednak należy wziąć pod uwagę, że grupę kontrolną stanowili chorzy na bezdech senny i/lub przerost migdałków, co utrudnia interpretację uzyskanych wyników [6].

Rozpoznanie i diagnostyka różnicowa 

Rozpoznanie PFAPA opiera się wyłącznie na ocenie danych klinicznych z wywiadu i badania przedmiotowego. Brakuje natomiast badań pomocniczych pozwalających na ustalenie jednoznacznego rozpoznania, pomocnicze znaczenie ma stwierdzenie wysokich wskaźników stanu zapalnego z leukocytozą i neutrofilią. Aktualne pozostają kryteria diagnostyczne PFAPA opublikowane w 1997 r. przez Thomasa i wsp., które przedstawiono w tabeli 1 [3]. W kryteriach tych nie uwzględniono zwiększonych wskaźników stanu zapalnego i neutrofilii, która odróżnia PFAPA od neutropenii cyklicznej, gorączki okresowej o zbliżonym przebiegu i obrazie klinicznym. Szybkie ustąpienie objawów po zastosowaniu sterydoterapii nie stanowi kryterium diagnostycznego, jednak wielu klinicystów uznaje odpowiedź na sterydy za potwierdzenie rozpoznania PFAPA [7].
Typowe dla zespołu PFAPA jest ostre zapalenie gardła i migdałków z ropnymi nalotami oraz tkliwą limfadenopatią szyjną, dlatego pierwsze epizody zazwyczaj mylone są z anginą paciorkowcową lub wirusowym zapaleniem gardła. Gorączka w przebiegu PFAPA występuje nagle i zwykle jest wysoka, sięgając 39–41°C, utrzymuje się zazwyczaj przez 3–6 dni, po czym gwałtownie ustępuje. Mogą towarzyszyć jej niespecyficzne objawy: bóle głowy, bóle mięśniowe i osłabienie. Afty na śluzówkach jamy ustnej obserwuje się u 40–70% chorych. Kluczowe dla rozpoznania zespołu PFAPA są dane z wywiadu: nawrotowy charakter objawów z kolejnymi epizodami o bardzo podobnym obrazie klinicznym, pojawiającymi się w regularnych odstępach, 
co 3–6 tygodni, często tego samego dnia tygodnia. U danego pacjenta odstępy między epizodami są zazwyczaj identyczne, a objawy są bardzo zbliżone. Istotne jest również, że między epizodami dziecko pozostaje zupełnie zdrowe i prawidłowo się rozwija. Poza podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego w trakcie epizodu PFAPA, w badaniach pomocniczych, zarówno laboratoryjnych, jak i obrazowych, nie stwierdza się innych nieprawidłowości [9].
Największym wyzwaniem diagnostycznym jest odróżnienie PFAPA od ostrego zakażenia, co wymaga skrupulatnej analizy danych z wywiadu. Należy również pamiętać, że nie każda gorączka nawrotowa to PFAPA. W diagnostyce różnicowej uwzględnić trzeba również następujące choroby:

1. neutropenia cykliczna – jest chorobą o bardzo podobnym obrazie klinicznym (cyklicznie występująca gorączka z aftami w jamie ustnej), a podstawową cechą odróżniającą jest obniżona liczba neutrofili we krwi obwodowej;
2. monogenowe zespoły gorączek nawrotowych – jest to grupa chorób autozapalnych wynikających z uszkodzenia mechanizmów regulatorowych hamujących stan zapalny, które przebiegają pod postacią nieregularnych nawrotów gorączki z objawami towarzyszącymi, takimi jak: zapalenie stawów, bóle brzucha, biegunka, wysypka. Wyróżniającą się cechą rozpoznawczą tej grupy chorób jest możliwość wykonania badań genetycznych. Dla odróżnienia PFAPA od innych gorączek nawrotowych stosowane są specjalne skale, ułatwiające kwalifikację chorych do badań genetycznych. Przykład takiej skali, opublikowanej w 2015 r., umieszczono w tabeli 2 [10].

Leczenie

PFAPA jest chorobą o bardzo dobrym rokowaniu. Epizody ustępują samoistnie, zazwyczaj przed 10. r.ż. Główne cele leczenia to skrócenie gorączki, a także zapobieganie kolejnym epizodom, przy czym wybierając metodę leczenia, należy ocenić bilans korzyści i ryzyka, uwzględniając łagodny charakter choroby.
Glikokortykosteroidy (GKS) skutecznie przerywają napad gorączki u przeważającej większości (85–95%) chorych. Zazwyczaj stosuje się prednizon w pojedynczej dawce 1–2 mg/kg, chociaż wykazano również skuteczność mniejszych dawek: 0,5 mg/kg. Powikłania po takim leczeniu należą do rzadkości, w jednym badaniu jednak wykazano, że sterydoterapia może skracać odstępy między nawrotami gorączki u dzieci z PFAPA [11]. W leczeniu stosowano również cymetydynę, jednak jej skuteczność w przerywaniu napadów jest mniejsza niż glikokortykoidów: 27–44% [11]. Kolchicyna bywa stosowana w celu zapobiegania nawrotom, a jej skuteczność wykazano ostatnio w badaniu z randomizacją (liczba nawrotów w okresie 3-miesięcznej terapii wynosiła średnio 1,6 vs. 4,9 w grupie kontrolnej pozostawionej bez leczenia) [12]. Co ciekawe, w kilku badaniach u dzieci z PFAPA stwierdzono istotnie niższe stężenia kalcydiolu (aktywna postać witaminy D) w porównaniu do zdrowych rówieśników badanych o tej samej porze roku. Badacze włoscy uzyskali zmniejszenie liczby nawrotów i czasu trwania gorączki u dzieci z PFAPA przez podawanie witaminy D3 w dawce 400 IU/dzień [12]. Ponadto w badaniach eksperymentalnych w leczeniu stosowano również anakinrę (antagonista receptora dla IL-1), pidotimod (immunostymulant), a także szczep Streptococcus salivarius K12. Alternatywną metodą leczenia PFAPA jest tonsillektomia. Jej wysoką skuteczność wykazano m.in. w dwóch badaniach z randomizacją [6, 7]. Ciekawe wyniki uzyskano również w badaniu opublikowanym w 2016 r. przez Lantto i wsp. Badacze przeanalizowali dane 3852 dzieci poddanych tonsillektomii w latach 1990–2007 i zidentyfikowali 58 chorych operowanych z powodu PFAPA oraz 50 operowanych z powodu nawrotów gorączki, bez objawów towarzyszących (co określono mianem niepełnej postaci PFAPA). Skontaktowano się z tymi osobami po dziewięciu latach od operacji i uzyskano informację, że w grupie chorych z PFAPA ustąpienie nawrotów wystąpiło u 97%, podczas gdy w grupie chorych z regularnymi nawrotami gorączki – u 100% [16]. Pozostaje jednak kwestią dyskusyjną, czy korzyści odniesione z zabiegu równoważą związane z nim ryzyko w przypadku choroby o tak łagodnym charakterze i korzystnym rokowaniu.

Tab. 1. Kryteria diagnostyczne PFAPA

Tab. 2. Kryteria diagnostyczne Eurofever

FMF – rodzinna gorączka śródziemnomorska (familial miediterrean fever); MKD – niedobór kinazy mewalonianu (mevalonate kinase deficiency);
CAPS – zespoły cykliczne związane z kriopiryną (cryopyrin-associated periodic syndromes), TRAPS – gorączka okresowa związana z defektem
receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF receptor-associated periodic syndrome).
Pochodzenie wschodniośródziemnomorskie: tureckie, arabskie, armeńskie, Żydzi nieaszkenazyjscy
Pochodzenie północnośródziemnomorskie: greckie, włoskie, hiszańskie

Podsumowanie

Zespół PFAPA jest najczęstszą, stosunkowo łagodną postacią gorączki nawrotowej u dzieci o nieznanej patogenezie. Nawroty ustępują samoistnie po kilku dniach i przestają występować po 10. r.ż. Epizody PFAPA często
są mylone z zakażeniami i w konsekwencji wiążą się z niepotrzebną antybiotykoterapią. Rozpoznanie PFAPA opiera się na danych klinicznych, przy czym szczególnie istotne są dane z wywiadów. Podstawowym sposobem, który umożliwia odróżnienie zespołu PFAPA od nawracających zakażeń gardła, jest dokładny wywiad i kilkumiesięczna obserwacja dziecka. Charakterystyczne dla zespołu PFAPA są: wysoka regularność (cykliczność) nawrotów oraz całkowity brak objawów chorobowych pomiędzy okresami gorączki. Postawienie roboczej diagnozy PFAPA jest możliwe po obserwacji 3–4 epizodów gorączki. Dosyć typowe (około 1/3 chorych) jest aftowe zapalenie jamy ustnej. Objawy takie jak: uogólniona limfadenopatia, powiększenie wątroby 
i/lub śledziony oraz wysypki przemawiają przeciwko rozpoznaniu zespołu PFAPA. Cechą PFAPA jest ustępowanie z wiekiem oraz prawidłowy rozwój dziecka. Wskazane jest wykluczenie cyklicznej neutropenii i zespołów gorączek nawrotowych uwarunkowanych genetycznie. Zakażenie paciorkowcowe można łatwo wykluczyć za pomocą badań mikrobiologicznych (szybki test paciorkowcowy, posiew wymazu z gardła), niestety trudno jest wykluczyć zapalenia wirusowe. W leczeniu PFAPA stosowane są najczęściej glikosterydy podawane doustnie, rzadziej inne leki: cymetydyna, kolchicyna. Korzystnie może działać witamina D. U chorych, u których efekty leczenia zachowawczego nie są satysfakcjonujące, można rozważyć wykonanie tonsillektomii. 

Piśmiennictwo

1. Marshall G.S., Edwards K.M., Butler J., Lawton A.R. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr. 1987, Tom 110, 43–46.
2. Marshall G.S., Edwards K.M. PFAPA syndrome (letter). Ped Infect Dis J. 1989, Tom 8, 658–659.
3. Di Gioia S., Bedoni N., von Scheven-Gete A., i wsp. Analysis of the genetic basis of periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Sci Rep. 2015, Tom 5, 10 200.
4. Manthiram K., Nesbitt E., Morgan T., Edwards K. Family history in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA) syndrome. Pediatrics. 2016, Tom 138, e20154572.
5. Berkun Y., Levy R., Hurwitz A., Meir-Harel M., Lidar M., Livneh A., Padeh S. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2011, Tom 40(5), 467–472.
6. Manthiram K., Lapidus S., Edwards K. Unraveling the pathogenesis of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis through genetic, immunologic, and microbiologic discoveries: an update. Curr Opin Rheumatol. 2017, Tom 29(5), 493–499.
7. Thomas K., Feder H., Lawton A., Edwards K. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr. 1999, Tom 135, 15–21.
8. Manthiram K., Li S.C., Hausmann J.S., Amarilyo G., Barron K., Kim H., Nativ S., Lionetti G., Zeft A., Goldsmith D., Kimberlin D., Edwards K., Dedeoglu F., Lapidus S. i Subcommittee Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA) PFAPA. Physicians’ perspectives on the diagnosis and management of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Rheumatol Int. 2017, Tom 37(6), 883–889.
9. Padeh S. Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA syndrome). UpToDate. 2017.
10. Federici S., Sormani M.P., Ozen S., Lachmann H.J., Amaryan G., Woo P., Koné-Paut I., Dewarrat N., Cantarini L., Insalaco A., Uziel Y., Rigante D., Quartier P., Demirkaya E., Herlin T., Meini A., Fabio G., Kallinich T., Martino S., Butbul A.Y. i wsp. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015, Tom 74(5), 799–805.
11. Rigante D., Gentileschi S., Vitale A., Tarantino G., Cantarini L. Evolving Frontiers in the Treatment of Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Cervical Adenitis (PFAPA) Syndrome. Isr Med Assoc J. 2017, Tom 19(7), 444–447.
12. Butbul Aviel Y., Tatour S., Gershoni Baruch R., Brik R. Colchicine as a therapeutic option in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2016, Tom 45(4), 471–474.
13. Stagi S., Bertini F., Rigante D., Falcini F. Vitamin D levels and effects of vitamin D replacement in children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. 
14. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014, Tom 78(6), 964–968.
15. Renko M., Salo E., Putto-Laurila A. i wsp. A randomized, controlled trial of tonsillectomy in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr. 2007, Tom 151, 289–292.
16. Garavello W., Romagnoli M., Gaini R.M. Effectiveness of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome: a randomized study. 
17. J Pediatr. 2009, Tom 155, 250–253.
18. Lantto U., Koivunen P., Tapiainen T., Renko M3. Long-Term Outcome of Classic and Incomplete PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) Syndrome after Tonsillectomy. 
19. J Pediatr. 2016, Tom 179, 172–177.