Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadków

17 marca 2018

NR 19 (Luty 2018)

Nawracające zapalenie migdałków – a może gorączka nawrotowa?

0 400

Nawracające zapalenie migdałków jest powszechną chorobą dzieci, która zwykle jest następstwem zakażenia górnych dróg oddechowych. Objawia się zapaleniem migdałków z towarzyszącą gorączką i odczynem ze strony okolicznych węzłów chłonnych. Bardzo podobnie przebiega najczęstszy zespół gorączek okresowych PFAPA (akronim = Periodic Fevers with Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis), stąd potrzeba różnicowania tego zespołu z nawracającymi zakażeniami, a szczególnie z paciorkowcowym zapaleniem gardła, które pod względem kliniki jest bardzo podobne i występuje znacznie częściej niż PFAPA, choć rzadziej niż wirusowe zapalenia gardła w przebiegu przeziębień.

Opis przypadku

Ogólnie zdrowa, prawidłowo rozwijająca się, 3,5-letnia dziewczynka została skierowana do szpitala z powodu ostrego zapalenia gardła przebiegającego z gorączką i bardzo wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego. Z wywiadu ustalono, że sześć dni przed zgłoszeniem się do szpitala dziecko nagle zagorączkowało do 40°C, pojawił się ból gardła oraz powiększenie szyjnych węzłów chłonnych. W czwartym dniu objawów rozpoczęto leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym. W badaniach krwi obwodowej wykonanych dwa dni po rozpoczęciu antybiotykoterapii stwierdzono bardzo wysokie wskaźniki stanu zapalnego, co było bezpośrednią przyczyną skierowania do szpitala. Przy przyjęciu dziewczynka pozostawała w dobrym stanie ogólnym. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono: plamę cafe-au-lait w okolicy lewego łuku żebrowego, powiększone szyjne przednie węzły chłonne średnicy do 2 cm, zaczerwienione gardło i symetrycznie powiększone migdałki podniebienne z nalotami włóknikowymi. W badaniach pomocniczych wykonanych w szpitalu, poza wysokimi wskaźnikami stanu zapalnego (OB do 15–90 mm/godz. stężenie CRP 50–300 mg/l,
leukocytoza do 12–35 tys. z przewagą neutrofili i cechami odmłodzenia), nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy. 
W wywiadzie dotyczącym przeszłości chorobowej ustalono, że dziecko od roku miewa regularne nawroty gorączki 40–41°C, które trwają po 5–7 dni, niezależnie od stosowanego leczenia. Przy kolejnych epizodach gorączki stawiano różne rozpoznania, głównie z grupy zakażeń układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc, zapalenie węzłów chłonnych szyi, zapalenie gardła, przy czym niemal za każdym razem stosowano antybiotyk (najczęściej amoksycylinę z kwasem klawulanowym, rzadziej cefuroksym, klarytromycynę, azytromycynę). W trakcie epizodów dziecko pozostawało w dobrym stanie ogólnym, kolejne nawroty zazwyczaj zaczynały się w weekend i przebiegały za każdym razem bardzo podobnie. Wywiad rodzinny był nieistotny.
Ustalono rozpoznanie ostrego, prawdopodobnie paciorkowcowego zapalenia gardła. Pobrano wymaz na posiew, który potwierdził rozpoznanie. W leczeniu zgodnie z „Rekomendacjami Oddechowymi 2016” zastosowano antybiotyk drugiego rzutu – klindamycynę. W siódmej dobie choroby gorączka ustąpiła, dziecko w stanie dobrym wypisano do domu z zaleceniem zgłoszenia się do szpitala w razie kolejnego nawrotu gorączki.
Po miesiącu rodzice ponownie zgłosili się z dziewczynką do szpitala z powodu gorączki do 40°C trwającej od kilkunastu godzin, z towarzyszącą tkliwą limfadenopatią szyjną oraz cechami zapalenia gardła i migdałków. Ambulatoryjnie wykonany szybki test w kierunku obecności S. pyogenes w gardle dał wynik ujemny. W badaniach laboratoryjnych wykonanych w szpitalu ponownie stwierdzono wysokie wskaźniki stanu zapalnego. Biorąc pod uwagę regularne nawroty epizodów zapalenia gardła, które przebiegają w bardzo zbliżony sposób, postawiono rozpoznanie zespołu PFAPA i w leczeniu zastosowano prednizon w dawce 2 mg/kg, uzyskując ustąpienie gorączki i objawów w ciągu 10 godzin.

Zespół PFAPA

Zespół wysokiej gorączki trwającej 3–6 dni, nawracającej co 3–8 tygodni, z towarzyszącymi aftami w jamie ustnej, zapaleniem gardła i limfadenopatią szyjną został po raz pierwszy opisany u 12 dzieci przez Marshalla i wsp. w 1987 r. [1]. Po analizie kolejnych doniesień Marshall i Edwards określili ją w 1989 r. akronimem PFAPA (ang. Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis) [2]. Obecnie zespół PFAPA uznawany jest za najczęstszą postać gorączki nawrotowej u dzieci. Choroba zazwyczaj rozwija się u dzieci w wieku 2–5 lat, chociaż możliwe jest zachorowanie zarówno w wieku niemowlęcym, jak i powyżej 5. r.ż. Chłopcy chorują nieco częściej niż dziewczynki.

Etiologia i patogeneza

Zespół PFAPA jest chorobą autozapalną, której etiologia i patogeneza pozostają niewyjaśnione. Początkowo uważano, że PFAPA występuje sporadycznie, bez skłonności rodzinnej, jednak w ostatnich latach ukazały się doniesienia o rodzinnym występowaniu tej choroby [4, 5]. Co istotne, przebieg i częstość nawrotów gorączki różnią się między członkami danej rodziny, co sugeruje znaczny wpływ czynników środowiskowych. Na uwagę zasługuje również obserwacja, że rodzeństwo chorych z PFAPA ma istotnie częściej wykonywaną tonsillektomię, co może oznaczać, że u dzieci tych częste nawroty zapalenia gardła stanowią niepełną postać PFAPA. Pomimo licznych badań nie udało się dotychczas ustalić, które geny odpowiedzialne są za rozwój choroby. Stwierdzono jedynie, że występowanie mutacji w genie MEVF, odpowiedzialnym za rozwój rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej, u chorych z PFAPA wiąże się z nieco innym przebiegiem choroby (nieregularne odstępy między epizodami gorączki, krótszy czas trwania epizodów, rzadziej występujące afty, większa wrażliwość na sterydoterapię) [5].
Tonsillektomia wydaje się najbardziej skuteczną metodą leczenia PFAPA, stąd niektórzy autorzy uważają, że przyczyną choroby mogą być nieprawidłowości budowy i funkcji migdałków podniebiennych. W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że tkanka migdałków pacjentów z PFAPA zawiera mniejszy odsetek limfocytów B, większy odsetek limfocytów T CD8+ oraz większy odsetek limfocytów dziewiczych („naïve”) CD4+ i CD8+ w porównaniu z migdałkami pacjentów z bezdechem sennym. Tymczasem we krwi obwodowej chorych z PFAPA w trakcie nawrotu gorączki zaobserwowano obniżone liczby limfocytów T CD4+ i CD8+, przy jednoczesnych zwiększonych liczbach granulocytów, monocytów, eozynofili, a także zwiększonych stężeniach niektórych cytokin prozapalnych, przede wszystkim interferonu γ (IFNγ), czynnika martwicy nowotworów α (ang. tumor necrosis factor, TNFα) oraz interleukin: IL-6 i IL-18. Może to oznaczać, że w przebiegu PFAPA dochodzi do akumulacji dziewiczych limfocytów T w migdałkach podniebiennych. Nie wiadomo jednak, czym to zjawisko jest uwarunkowane, dlaczego występuje cyklicznie i w jakim mechanizmie indukuje stan zapalny w tkance chłonnej [6]. W licznych badaniach oceniano również obecność różnorodnych czynników infekcyjnych, w tym bakterii, wirusów i grzybów w migdałkach podniebiennych, jednak nie zidentyfikowano żadnego patogenu, który charakteryzowałby chorych z PFAPA, aczkolwiek wykazano istotne różnice w składzie flory (mikrobiota) migdałków podniebiennych u chorych z PFAPA w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje na wpływ flory bakteryjnej na występowanie choroby. Jednak należy wziąć pod uwagę, że grupę kontrolną stanowili chorzy na bezdech senny i/lub przerost migdałków, co utrudnia interpretację uzyskanych wyników [6].

Rozpoznanie i diagnostyka różnicowa 

Rozpoznanie PFAPA opiera się wyłącznie na ocenie danych klinicznych z wywiadu i badania przedmiotowego. Brakuje natomiast badań pomocniczych pozwalających na ustalenie jednoznacznego rozpoznania, pomocnicze znaczenie ma stwierdzenie wysokich wskaźników stanu zapalnego z leukocytozą i neutrofilią. Aktualne pozostają kryteria diagnostyczne PFAPA opublikowane w 1997 r. przez Thomasa i wsp., które przedstawiono w tabeli 1 [3]. W kryteriach tych nie uwzględniono zwiększonych wskaźników stanu zapalnego i neutrofilii, która odróżnia PFAPA od neutropenii cyklicznej, gorączki okresowej o zbliżonym przebiegu i obrazie klinicznym. Szybkie ustąpienie objawów po zastosowaniu sterydoterapii nie stanowi kryterium diagnostycznego, jednak wielu klinicystów uznaje odpowiedź na sterydy za potwierdzenie rozpoznania PFAPA [7].
Typowe dla zespołu PFAPA jest ostre zapalenie gardła i migdałków z ropnymi nalotami oraz tkliwą limfadenopatią szyjną, dlatego pierwsze epizody zazwyczaj mylone są z anginą paciorkowcową lub wirusowym zapaleniem gardła. Gorączka w przebiegu PFAPA występuje nagle i zwykle jest wysoka, sięgając 39–41°C, utrzymuje się zazwyczaj przez 3–6 dni, po czym gwałtownie ustępuje. Mogą towarzyszyć jej niespecyficzne objawy: bóle głowy, bóle mięśniowe i osłabienie. Afty na śluzówkach jamy ustnej obserwuje się u 40–70% chorych. Kluczowe dla rozpoznania zespołu PFAPA są dane z wywiadu: nawrotowy charakter objawów z kolejnymi epizodami o bardzo podobnym obrazie klinicznym, pojawiającymi się w regularnych odstępach, 
co 3–6 tygodni, często tego samego dnia tygodnia. U danego pacjenta odstępy między epizodami są zazwyczaj identyczne, a objawy są bardzo zbliżone. Istotne jest również, że między epizodami dziecko pozostaje zupełnie zdrowe i prawidłowo się rozwija. Poza podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego w trakcie epizodu PFAPA, w badaniach pomocniczych, zarówno laboratoryjnych, jak i obrazowych, nie stwierdza się innych nieprawidłowości [9].
Największym wyzwaniem diagnostycznym jest odróżnienie PFAPA od ostrego zakażenia, co wymaga skrupulatnej analizy danych z wywiadu. Należy również pamiętać, że nie każda gorączka nawrotowa to PFAPA. W diagnostyce różnicowej uwzględnić trzeba również następujące choroby:

  1. neutropenia cykliczna – jest chorobą o bardzo podobnym obrazie klinicznym (cyklicznie występująca gorączka z aftami w jamie ustnej), a podstawową cechą odróżniającą jest obniżona liczba neutrofili we krwi obwodowej;
  2. monogenowe zespoły gorączek nawrotowych – jest to grupa chorób autozapalnych wynikających z uszkodzenia mechanizmów regulatorowych hamujących stan zapalny, które przebiegają pod postacią nieregularnych nawrotów gorączki z objawami towarzyszącymi, takimi jak: zapalenie stawów, bóle brzucha, biegunka, wysypka. Wyróżniającą się cechą rozpoznawczą tej grupy chorób jest możliwość wykonania badań genetycznych. Dla odróżnienia PFAPA od innych gorączek nawrotowych stosowane są specjalne skale, ułatwiające kwalifikację chorych do badań genetycznych. Przykład takiej skali, opublikowanej w 2015 r., umieszczono w tabeli 2 [10].

Leczenie

PFAPA jest chorobą o bardzo dobrym rokowaniu. Epizody ustępują samoistnie, zazwyczaj przed 10. r.ż. Główne cele leczenia to skrócenie gorączki, a także zapobieganie kolejnym epizodom, przy czym wybierając metodę leczenia, należy ocenić bilans korzyści i ryzyka, uwzględniając łagodny charakter choroby.
Glikokortykosteroidy (GKS) skutecznie przerywają napad gorączki u przeważającej większości (85–95%) chorych. Zazwyczaj stosuje się prednizon w pojedynczej dawce 1–2 mg/kg, chociaż wykazano również skuteczność mniejszych dawek: 0,5 mg/kg. Powikłania po takim leczeniu należą do rzadkości, w jednym badaniu jednak wykazano, że sterydoterapia może skracać odstępy między nawrotami gorączki u dzieci z PFAPA [11]. W leczeniu stosowano również cymetydynę, jednak jej skuteczność w przerywaniu napadów jest mniejsza niż glikokortykoidów: 27–44% [11]. Kolchicyna bywa stosowana w celu zapobiegania nawrotom, a jej skuteczność wykazano ostatnio w badaniu z randomizacją (liczba nawrotów w okresie 3-miesięcznej terapii wynosiła średnio 1,6 vs. 4,9 w grupie kontrolnej pozostawionej bez leczenia) [12]. Co ciekawe, w kilku badaniach u dzieci z PFAPA stwierdzono istotnie niższe stężenia kalcydiolu (aktywna postać witaminy D) w porównaniu do zdrowych rówieśników badanych o tej samej porze roku. Badacze włoscy uzyskali zmniejszenie liczby nawrotów i czasu trwania gorączki u dzieci z PFAPA przez podawanie witaminy D3 w dawce 400 IU/dzień [12]. Ponadto w badaniach eksperymentalnych w leczeniu stosowano również anakinrę (antagonista receptora dla IL-1), pidotimod (immunostymulant), a także szczep Streptococcus salivarius K12. Alternatywną metodą leczenia PFAPA jest tonsillektomia. Jej wysoką...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy