Dołącz do czytelników
Brak wyników

Studium przypadku

27 lutego 2020

NR 31 (Luty 2020)

Modyfikacje mikrobioty – aktualne dane naukowe

31

Naukowcy na całym świecie bacznie śledzą fascynujący świat mikrobioty, czyli drobnoustrojów zasiedlających organizm człowieka, próbując go zrozumieć. Codziennie pojawiają się nowe publikacje dotyczące mikrobioty, co wynika z szybkiego rozwoju mikrobiologicznych technik identyfikacji mikroorganizmów [1]. Nawet jeżeli drobnoustroje całkowicie nami nie rządzą, to mają fundamentalny wpływ na stan naszego zdrowia, stąd znaczenie wszystkich czynników oddziałujących na mikrobiotę, zwłaszcza we wczesnym okresie życia. Poniżej podsumowano dane dotyczące możliwości modyfikacji mikrobioty, w tym efektów stosowania probiotyków, prebiotyków, synbiotyków, postbiotyków oraz transferu mikrobioty (przeszczepu stolca).

Terminologia 

Mikrobiota – to dosłownie „małe żyjątka”, z greki mikros, czyli „coś bardzo małego” oraz bíos, czyli „życie”. Ten termin określa wszystkie mikroorganizmy (przede wszystkim bakterie, ale również jednokomórkowce, grzyby oraz wirusy) zasiedlające organizm człowieka, głównie przewód pokarmowy [2].
Mikrobiom – to zbiór genów tworzonych przez mikrobiotę [1]. Terminy „mikrobiota” i „mikrobiom” bywają stosowane zamiennie. 
Mikroflora – to termin historyczny, który wciąż jeszcze można spotkać w odniesieniu do mikrobioty. „Mikro-flora” to dosłownie „mała-roślinność”, stąd terminu „mikroflora” obecnie się nie używa.
Metagenom – to cały materiał genetyczny (czyli genom) występujący na danym obszarze. W odniesieniu do organizmu człowieka metagenom oznacza sumę genomu ludzkiego oraz genomu mikrobioty, na przykład w przewodzie pokarmowym. 
Dysbioza – termin definiuje zaburzenia w składzie i funkcji drobnoustrojów. Etiopatogeneza wielu schorzeń, w tym nieswoistych zapaleń jelit, zespołu jelita drażliwego, chorób alergicznych, cukrzycy, otyłości, celiakii, chorób ze spektrum autyzmu, wiązana jest z zaburzeniami mikrobioty [3, 4, 5]. Rzadko jednak, jeżeli w ogóle, zaburzenia mikrobioty stanowią jedyny czynnik etiologiczny. We wszystkich przypadkach dysbiozy można mówić jedynie o powiązaniach z mikrobiotą, a nie o udokumentowanych związkach przyczynowo-skutkowych. Wydaje się, że największą rolę odgrywa zachwianie ogólnej równowagi (stabilności) mikrobioty, a nie obecność pojedynczych drobnoustrojów lub ich brak.

Czynniki wpływające na mikrobiotę

Na kształtowanie się mikrobioty we wczesnym okresie życia wpływają m.in. [1, 6]:

  • sposób porodu (lepiej drogami natury); 
  • sposób żywienia (preferowane jest karmienie pokarmem kobiecym); 
  • wiek ciążowy (poród przedwczesny stwarza ryzyko zaburzeń mikrobioty); 
  • czynniki środowiskowe (np. pobyt w oddziale intensywnej opieki medycznej, leki, zwłaszcza antybiotykoterapia). 

Znajomość powyższych czynników jest ważna, gdyż wynikają z tego rady dla rodziców i lekarzy, co robić i czego unikać. Przykładowo zdecydowanie warto propagować poród drogami naturalnymi i karmienie piersią oraz ograniczać zbędną antybiotykoterapię. Wśród czynników środowiskowych, które wpływają na mikrobiotę, antybiotyki zajmują pozycję niezwykle ważną. Nie bez powodu na całym świecie, także w Polsce, prowadzi się działania mające na celu ograniczenie stosowania antybiotyków. Niewątpliwie w wielu sytuacjach antybiotyki ratują życie, ale mają też liczne działania niepożądane, wykraczające poza ryzyko oporności na antybiotyki i biegunkę poantybiotykową. Nawet krótkotrwałe stosowanie antybiotyków prowadzi do zmiany składu i liczebności drobnoustrojów zasiedlających przewód pokarmowy. Zmiany te mogą się utrzymywać przez wiele tygodni, a czasem nawet miesięcy lub lat. Wyniki wielu badań wskazują, że stosowanie antybiotyków we wczesnym okresie życia, a tym samym nieprawidłowy rozwój mikrobioty, może wpływać m.in. na wystąpienie chorób przewlekłych, w tym chorób alergicznych [7] i otyłości [8]. 

Modyfikacje mikrobioty 

Uznanie roli mikrobioty w utrzymaniu zdrowia oraz potraktowanie jej jako czynnika odgrywającego rolę w patogenezie wielu chorób sprawia, że modyfikacje mikrobioty cieszą się ogromnym zainteresowaniem. Na skład mikrobioty wpływają m.in.: probiotyki, prebiotyki, synbiotyki, postbiotyki oraz transplantacja (transfer) mikrobioty przewodu pokarmowego.

Probiotyki 

Terminem probiotyki określa się żywe drobnoustroje, które podawane w odpowiednich ilościach wywierają korzystny efekt zdrowotny [9]. Do drobnoustrojów o działaniu probiotycznym należą przede wszystkim bakterie wytwarzające kwas mlekowy z rodzajów Lactobacillus i Bifidobacterium oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii. 
W ciągu ostatnich kilku lat pojawiło się wiele publikacji kwestionujących skuteczność [10, 11] i bezpieczeństwo probiotyków [12], skłaniając niektórych do wieszczenia końca ich kariery, przynajmniej sądząc po nagłówkach w niektórych mediach. Czy faktycznie? Parafrazując Marka Twaina: „Pogłoski o końcu probiotyków są mocno przesadzone”, ale na pewno jesteśmy świadkami bardziej krytycznego – i słusznie – podejścia do probiotykoterapii.
Właściwości probiotyków są szczepozależne, a ich działanie zależy od wielu czynników. Zgodnie z zaleceniami International Scientific Association for Probiotics & Prebiotics (ISAPP; https://isappscience.org), wybierając probiotyk, należy zwrócić uwagę na następujące aspekty: 

  • Rodzaj, gatunek, szczep – każdy szczep probiotyczny powinien być dobrze zidentyfikowany pod względem rodzaju (np. Lactobacillus), gatunku (np. L. rhamnosus) oraz szczepu (np. L. rhamnosus GG). Ważna jest również kolekcja drobnoustrojów, w którym zdeponowany jest dany szczep. Mówią o tym oznaczenia literowo-cyfrowe obok nazwy drobnoustroju (np. L rhamnosus ATCC 53 103). Dla celów reklamowych producenci mają prawo używać dowolnych nazw (np. Lactobacillus casei Defensis, Lactobacillus reuteri Protectis). Nie są one w żaden sposób regulowane. 
  • Dawka – nie ma jednej dawki, która odnosi się do wszystkich probiotyków. Większa dawka nie zawsze oznacza lepszy efekt. Uzasadnione wydaje się stosowanie takiej dawki, która w badaniu przeprowadzonym u ludzi, z określonym szczepem probiotycznym, wykazała korzystny efekt. 
  • Preparaty jednoskładnikowe i wieloskładnikowe – więcej nie zawsze znaczy lepiej. Nie ma danych potwierdzających, że preparaty wieloskładnikowe są z założenia lepsze niż jednoskładnikowe. Aby uzyskać efekt taki jak w badaniu klinicznym, zaleca się stosowanie tego samego drobnoustroju (lub ich kombinacji) i w takiej samej dawce jak w badaniu dokumentującym jego skuteczność. 
  • Warunki przechowywania – stabilność żywych drobnoustrojów w preparacie probiotycznym zależy od warunków przechowywania. Niektóre produkty wymagają przechowywania w lodówce; inne w temperaturze pokojowej. Zawsze należy sprawdzić zalecenia producenta. 
  • Data przydatności do użycia – wiarygodny producent powinien gwarantować liczbę drobnoustrojów pod koniec okresu ważności zgodną z deklarowaną na opakowaniu (jeżeli produkt jest przechowywany zgodnie z zaleceniami). 
  • Jakość – generalnie jakość probiotyków zarejestrowanych jako lek/preparat farmaceutyczny jest lepsza niż jakość suplementów diety, ale te ostatnie mogą być również bardzo dobrej jakości. 
  • Dane naukowe – o skuteczności danego probiotyku świadczą wyniki wiarygodnych metodologicznie badań. W tabeli 1 podsumowano dane dotyczące stosowania wybranych probiotyków w pediatrii. Tylko nieliczne szczepy mają udokumentowane działanie kliniczne, znajdujące odzwierciedlenie w wytycznych. 

W odniesieniu do probiotyków (żywych drobnoustrojów) ważna jest nie tylko ich skuteczność, ale również bezpieczeństwo ich stosowania [12]. Aby uniknąć groźnych skutków ubocznych, w tym ryzyka wystąpienia bakteriemii (dotyczy probiotyków bakteryjnych) lub fungemii (w przypadku stosowania Saccharomyces boulardii), należy rozważyć zasadność podawania probiotyków chorym z niedoborami odporności, z cewnikiem wprowadzonym do dużych żył lub w ciężkim stanie klinicznym [12, 13]. Czynnikiem ryzyka może być również podawanie probiotyków przez jejunostomię [14]. 

Prebiotyki 

Prebiotyki to niepodlegające trawieniu substancje, które wybiórczo stymulują rozwój i/lub aktywność jednego albo ograniczonej liczby szczepów bakterii w jelicie grubym, korzystnie wpływając w ten sposób na stan zdrowia człowieka [15]. W uproszczeniu, prebiotyki stanowią pożywienie dla mikroorganizmów żyjących w ludzkim ciele. Najczęściej jako prebiotyki stosowane są naturalnie występujące, niepodlegające trawieniu węglowodany, w tym fruktany [inulina i fruktooligosacharydy (FOS)] oraz galaktooligosachardy (GOS). Właściwości prebiotyczne wykazuje również laktuloza, ale stosowana jest głównie jako lek przeczyszczający. Za prebiotyki uważane są również fermentujące oligo-, di- i monosacharydy oraz poliole (FODMAP), których prototypem jest inulina. Prebiotyki naturalnie występują w wielu owocach, warzywach, produktach zbożowych oraz w mleku kobiecym (oligosacharydy pokarmu kobiecego). 
W tabeli 2 podsumowano dane dotyczące stosowania prebiotyków. Lekarzom opiekującym się małymi dziećmi dobrze znane są mleka modyfikowane zawierające FOS/GOS. Zgodnie ze stanowiskiem Komitetu Żywienia Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN)[16] oraz wynikami bardziej aktualnego przeglądu systematycznego [17], mleko tego rodzaju jest bezpieczne, ale dane dotyczące korzyści wynikających z zastosowania oligosacharydów o właściwościach prebiotycznych są ograniczone. Najlepiej udokumentowany jest wpływ na zwiększenie liczby bakterii z rodzaju Bifidobacterium w stolcu oraz bardziej miękka jego konsystencja, co może mieć znaczenie u niemowląt z tendencją do zaparć. 

Tab. 1. Podsumowanie badań z randomizacją i zaleceń dotyczących zastosowania probiotyków (aktualizacja na podstawie pozycji piśmiennictwa [37])
Wskazanie  Efekt probiotyków jako grupy  Aktualne zalecenia 
Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy (leczenie) skrócenie czasu trwania biegunki średnio o 1 dzień ESPGHAN (2014)1
niska jakość danych, silne zalecenie
  • LGG; S. boulardii
bardzo niska jakość danych, słabe zalecenie
  • L. reuteri DSM 17938
Biegunka związana ze stosowaniem antybiotyków (zapobieganie) zmniejszenie ryzyka ESPGHAN (2016) (średnia jakość danych; silne zalecenie): 
  • LGG; S. boulardii
Biegunka szpitalna (zapobieganie) zmniejszenie ryzyka ESPGHAN (2018) 
  • LGG
Zapobieganie martwiczemu zapaleniu jelit zmniejszenie ryzyka ESPGHAN (2020) (bardzo niska jakość danych; zalecenie warunkowe)
LGG oraz kombinacja B. infantis Bb-02, B. lactis Bb-12, Str. thermophilus TH
Zapobieganie chorobom infekcyjnym u dzieci uczęszczających do żłobka lub przedszkola zmniejszenie ryzyka 
(prawdopodobnie skuteczne: LGG; 
L. reuteri DSM 17 938)
Brak zaleceń 
Leczenie atopowego zapalenia skóry  Brak efektu (jako grupy); wybrane szczepy mogą być skuteczne Konsensus Europejski (2018) i wytyczne polskie (2019): nie zaleca się 
Zapobieganie atopowemu zapaleniu skóry zmniejszenie ryzyka wyprysku WAO 2015 (bardzo niska jakość danych; zalecenia warunkowe):
  • u kobiet w ciąży, jeśli dziecko jest w grupie dużego ryzyka alergii
  • u kobiet karmiących piersią, jeśli dziecko jest w grupie dużego ryzyka alergii
  • u niemowląt z grupy dużego ryzyka alergii
Uwaga: nie podano, które szczepy należy stosować
Zapobieganie alergii bez wpływu WAO 2015: nie zaleca sięn 
Kolka niemowlęca skrócenie czasu płaczu L. reuteri DSM 17938 (lepszy efekt w grupie niemowląt karmionych piersią) WGO 2017: L. reuteri DSM 17938 
Zaparcie czynnościowe większość przebadanych szczepów – brak efektu  ESPGHAN/NASPGHAN (2014): nie zaleca się

ESPGHAN – European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN – North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, WAO – World Allergy Organization, WGO – World Gastroenterology Organization
 

Znanymi od dawna, ale odkrytymi na nowo są oligosacharydy pokarmu kobiecego. Pod względem ilości stanowią trzeci składnik mleka matki. Ich obecność w znacznym stopniu decyduje o różnicach pomiędzy mlekiem kobiecym a mlekiem modyfikowanym. Nowoczesne metody biotechnologiczne pozwalają obecnie na produkcję przynajmniej niektórych oligosacharydów pokarmu kobiecego, w tym 2’fukozylolaktozy (2’FL) i lakto-N-neotetraozy (LNnT). Od 2016 roku oligosacharydy te mogą być dodawane do mleka modyfikowanego [18]. Dwie ważne instytucje opiniujące w kwestiach związanych z żywnością [Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA [19]) i Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA)] [20] niezależnie od siebie potwierdziły bezpieczeństwo 2’FL i LNnT stosowanych oddzielnie lub łącznie, dodawanych do mleka modyfikowanego początkowego, następnego lub mleka dla małych dzieci (mleka typu junior). Do wyjaśnienia pozostaje kwestia efektów klinicznych. Wstępne wyniki badań, wymagające potwierdzenia, wykazały w grupie niemowląt otrzymujących mleko modyfikowane suplementowane 2’FL i LNnT, w porównaniu z grupą otrzymującą mleko bez suplementacji, mniejsze ryzyko wystąpienia zapalenia oskrzeli, mniejsze ryzyko zakażeń dolnych dróg oddechowych, mniejsze zużycie leków przeciwgorączkowych oraz antybiotyków [21]. Na szczególną uwagę zasługuje wpływ na stosowanie antybiotyków, zwłaszcza w kontekście dyskusji na temat związków pomiędzy antybiotykoterapią we wczesnym okresie życia a ryzykiem chorób w późniejszym okresie życia (w tym otyłości i alergii) [7, 8].

Synbiotyki 

Zwykle termin synbiotyki odnosi się do kombinacji probiotyków i prebiotyków [22]. Szerzej ujmując, synbiotyki stanowią mieszaninę żywych drobnoustrojów oraz substratów selektywnie wykorzystywanych przez drobnoustroje gospodarza, które wspólnie wywierają korzystny efekt zdrowotny. Działanie może być synergistyczne (wspomagające) lub komplementarne (każdy składnik wywiera swój efekt niezależnie). Podobnie jak w przypadku probiotyków i prebiotyków, każda kombinacja musi być oceniana oddzielnie pod względem skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. 
W tabeli 3 przedstawiono podsumowanie aktualnych danych dotyczących stosowania synbiotyków w pediatrii. Ograniczona liczba dostępnych wiarygodnych danych sprawia, że nie ma podstaw do sformułowania zaleceń dotyczących rutynowego stosowania u dzieci synbiotyków w leczeniu chorób lub ich zapobieganiu. 

Postbiotyki 

Nie ma jednej, powszechnie akceptowanej definicji post-
biotyków (jest ona w trakcie dyskusji w grupie ekspertów ISAPP). Roboczo termin postbiotyki można odnieść do bioaktywnych związków powstałych w procesie fermentacji lub uwalnianych w przebiegu lizy drobnoustrojów probiotycznych, w tym składników komórkowych i metabolitów, które – zastosowane w odpowiednich dawkach – przynoszą korzyści zdrowotne gospodarzowi [23]. Każdy szczep bakteryjny i każdy proces prowadzący do ich powstania wiąże się z innym zestawem postbiotyków [23]. Do uznanych postbiotyków należą m.in.: 

  • metabolity, w tym: 
    • enzymy [peroksydaza glutationowa GPX, dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), peroksydaza dwunukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH)], 
    • białka lub peptydy (glutation), 
    • kwasy organiczne, 
    • lipidy (krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe); 
  • składowe błon komórkowych, w tym: 
    • kwasy tejchojowe, 
    • peptydoglikany, 
    • polisacharydy, 
    • białka powierzchniowe komórek bakteryjnych. 

Zainteresowanie postbiotykami jest duże, gdyż stanowią one atrakcyjną alternatywę wobec żywych drobnoustrojów probiotycznych. W przypadku postbiotyków drobnoustroje są zabite, nie ma więc ryzyka translokacji i mogą być bezpiecznie stosowane u osób z zaburzeniami odporności. Nie istnieje ryzyko przenoszenia między bakteriami genów oporności na antybiotyki. Ponadto postbiotyki charakteryzują się większą stabilnością, co ułatwia ich przechowywanie i transport [23, 24]. 
Dokładne mechanizmy działania postbiotyków nie zostały w pełni wyjaśnione. Wyniki badań doświadczalnych sugerują, że postbiotyki mogą mieć działanie przeciwzapalne, immunomodulujące, przeciwutleniające oraz zmniejszające ryzyko otyłości, nadciśnienia, hipercholesterolemii i proliferacji nowotworowej [23, 24]. Potencjalne efekty kliniczne postbiotyków to skrócenie czasu trwania biegunki (wykazane w badaniach, w których oceniano L acidophilus LB inaktywowany wysoką temperaturą) [25, 26, 27] oraz zmniejszenie ryzyka biegunki, zapale...

Pozostałe 70% treści dostępne jest tylko dla Prenumeratorów.

Co zyskasz, kupując prenumeratę?
  • 6 wydań czasopisma "Forum Pediatrii Praktycznej"
  • Nielimitowany dostęp do całego archiwum czasopisma
  • Dodatkowe artykuły niepublikowane w formie papierowej
  • ...i wiele więcej!
Sprawdź

Przypisy