Martwicze zapalenie jelit

Martwicze zapalenie jelit (NEC) jest najpoważniejszą i najczęściej występującą gwałtownie przebiegającą chorobą przewodu pokarmowego. Ponad 90% noworodków, które zachorowały na NEC, to noworodki urodzone przedwcześnie. Częstość występowania jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego i urodzeniowej masy ciała. W grupie dzieci urodzonych z masą ciała pomiędzy 500–1500 g, przed 32. tygodniem ciąży, jest oceniana na 7%, natomiast w grupie wszystkich pacjentów oddziałów intensywnej terapii noworodka wynosi ok. 3%. Śmiertelność waha się pomiędzy 20% a 40% i jest większa, jeśli konieczne okazuje się leczenie chirurgiczne oraz u noworodków z ekstremalnie niską urodzeniową masą ciała (< 1000 g) [1, 2].
NEC jest prawdziwym postrachem dla personelu oddziałów patologii i intensywnej terapii noworodka ze względu na ciężkość choroby oraz towarzyszące mu poważne krótko- i długoterminowe następstwa. Niespodziewane, często znaczne, nagłe pogorszenie stanu ogólnego u stabilnego, rosnącego wcześniaka (w stosunku do którego wszyscy byli przekonani, że najtrudniejsze chwile ma już za sobą) związane z wystąpieniem nieprawidłowych objawów ze strony przewodu pokarmowego, a w przypadkach ciężkiego przebiegu perforacją jelit, jest dobrze znanym, najczęściej występującym, klinicznym obrazem martwiczego zapalenie jelit. 
Istota choroby polega na zainicjowaniu w niedojrzałych jelitach nadmiernej odpowiedzi zapalnej. Jej następstwem jest powstanie ogniskowych lub rozlanych zmian niedokrwienno-zapalnych w obrębie jelita cienkiego i/lub grubego. Proces chorobowy może dotyczyć zarówno błony śluzowej, jak i całej ściany jelita, i prowadzić do perforacji lub powstania zwężeń. Proces najczęściej dotyczy końcowej części jelita cienkiego i wstępującej okrężnicy. Zmiany mogą być ograniczone do pojedynczych ognisk lub obejmować całe jelito od żołądka do odbytu [3]. Zaburzenia równowagi w ilości cytokin pro- i przeciwzapalnych inicjują rozwój uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS – ang. systemic inflammatory response syndrom), mogą szybko prowadzić do niewydolności wielonarządowej i uszkodzenia odległych narządów, takich jak mózg i siatkówka, oraz wielu innych powikłań [3, 4, 5]. NEC zwiększa zachorowalność i śmiertelność wśród przedwcześnie urodzonych noworodków, powodując zwiększenie u nich częstości występowania zaburzeń rozwoju motorycznego, poznawczego, fizycznego oraz retinopatii wcześniaków [2, 3, 5]. Najczęstszym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego są zwężenia jelitowe. U noworodków leczonych chirurgicznie po rozległych resekcjach może dojść do zespołu krótkiego jelita. NEC jest uważany za jego główną przyczynę u dzieci. Znacznie wydłuża się także czas hospitalizacji i wzrastają koszty leczenia [1, 2, 4, 5].
Martwicze zapalenie jelit występuje również u noworodków urodzonych blisko terminu porodu oraz o czasie. Uważa się, że w odróżnieniu od „klasycznej” postaci u wcześniaków, częściej związane jest z istnieniem takich czynników predysponujących jak: przedłużone odpływanie płynu owodniowego, zapalenie błon płodowych, niska punktacja w skali Apgar, transfuzje wymienne, wrodzone wady serca i wady cewy nerwowej. 
Etiologia NEC pomimo wielu lat badań nie została wyjaśniona. Aktualnie uważa się, że głównymi czynnikami predysponującymi są niedojrzałość jelit, której wynikiem jest nieadekwatna, nadmierna odpowiedź układu odpornościowego, nieprawidłowa kolonizacja bakteryjna, zaburzenia motoryki i przepływu w naczyniach mikrokrążenia trzewnego oraz czynniki genetyczne. W badaniach naukowych nie potwierdzono znaczenia takich warunków okołoporodowych, jak niedotlenienie i niedokrwienie, związane z niską punktacją w skali Apgar, cewnikowanie naczyń pępkowych, stosowanie indometacyny czy rozważnie wprowadzane żywienie enteralne. Udowodnionym czynnikiem ryzyka NEC jest natomiast stosowanie przedłużonej antybiotykoterapii [2, 4]. 

Analiza przypadku klinicznego

Noworodek płci męskiej o dojrzałości 29 tygodni urodzony drogą cesarskiego cięcia z powodu zagrażającego niedotlenienia. Zielony płyn owodniowy odpłynął podczas zabiegu. Przebieg ciąży u matki powikłany nadciśnieniem indukowanym ciążą, niedoczynnością tarczycy. Matka przyjęta na dzień przed porodem, otrzymała jedną dawkę steroidów prenatalnie. W wymazie z dróg rodnych matki flory patogennej nie wyhodowano. Dziecko urodzone w stanie ogólnym średnim, ocenione na 5–7–7 punktów według skali Apgar w 1.–3.–5. minucie życia. Urodzeniowa masa ciała 970 g (10. centyl). Po urodzeniu dziecko z nieregularną czynnością oddechową, obniżonym napięciem mięśniowym i sinicą obwodową. Od 2. do 9. minuty wentylowany z FiO2 0,21–0,3–05. Ze względu na znaczny wysiłek oddechowy w 9. minucie dziecko zaintubowano. W czasie transportu do oddziału intensywnej terapii wentylowany mechanicznie z FiO2 0,21. W badaniu przedmiotowym poza cechami wcześniactwa zasinienia na plecach. Po przyjęciu do oddziału intensywnej terapii kontynuowano wentylację mechaniczną z FiO2 0,21–0,27. W 1. godz.ż. podano dotchawiczo surfaktant. W 3. godz.ż. dziecko rozintubowano, pozostawiono na wsparciu oddechu nCPAP. W RTG klatki piersiowej płuca rozprężone, nierównomiernie upowietrznione. W kolejnych dobach stosowano wsparcie oddechu nCPAP. W 1. d.ż. po opracowaniu septycznym w leczeniu zastosowano antybiotykoterapię empiryczną: ampicylinę z gentamycyną, którą ze względu na leukopenię 1,7 tys. i granulocytopenię kontynuowano przez siedem dni. Posiew krwi pobrany po urodzeniu był jałowy. Założono cewnik centralny do żyły pępkowej (położenie prawidłowe) oraz rozpoczęto pełne żywienie pozajelitowe. Próby karmienia doustnego w pierwszych dobach nieudane ze względu na zielone zaleganie w żołądku. Od 7. d.ż. stopniowa poprawa tolerancji karmienia. Żywienie pozajelitowe całkowite prowadzono do 16. d.ż., częściowe do 19. d.ż. Od tego czasu dziecko pozostawało na żywieniu wyłącznie enteralnym, karmione było pokarmem mamy ze wzmacniaczem HMF (ang. human milk fortifier). Przez większość czasu obserwowano wzdęty, ale miękki brzuch. W RTG jamy brzusznej opisywano rozdęte pętle jelitowe z prawidłowym rozkładem gazów. W 23. d.ż. stwierdzono zielone, żółciowe zaleganie. Odstawiono karmienie na 12 godzin, uzyskując poprawę. Po ponownym rozpoczęciu karmienia stan dziecka pogorszył się, brzuch stał się wzdęty, twardy, bolesny. Dziecko było niespokojne, z szarym odcieniem skóry. Wstrzymano karmienie, założono wkłucie centralne do żyły odłokciowej prawej oraz sondę odbarczającą żołądek. 

Kiedy podejrzewać martwicze zapalenia jelit

NEC u wcześniaków najczęściej występuje w 2.–3. tyg.ż., zazwyczaj najpóźniej u najbardziej niedojrzałych wcześniaków, u ok. 25% dzieci po 30. d.ż. [5]. Dla „późnych” wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie charakterystyczne jest wcześniejsze ujawnienie się choroby, nawet w pierwszych dniach życia. Obraz kliniczny zależy od zaawansowania choroby. Początkowo stwierdza się niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego: wzdęcie brzucha, nietolerancję karmienia, zaleganie w żołądku, wymioty, biegunkę. Krwawienie z przewodu pokarmowego występuje u jednej czwartej pacjentów – może być jawne lub utajone stwierdzane tylko laboratoryjnie. Równocześnie występują cechy ogólnoustrojowej choroby: bezdechy, apatia, niestabilność temperatury, kwasica metaboliczna, a w przypadkach o ciężkim przebiegu objawy wstrząsu, co nasuwa podejrzenie uogólnionego zakażenia. W miarę postępu choroby nasila się wzdęcie brzucha, zwiększa się jego obwód, widoczne są „stawiające się” pętle jelitowe, perystaltyka nie jest słyszalna, powłoki brzuszne stają się napięte i bardzo bolesne. U części pacjentów stwierdza się objawy guza w jamie brzusznej, zmianę zabarwienia, zaczerwienienie lub naciek zapalny w obrębie powłok skórnych brzucha. Trzeba podkreślić, że przebieg martwiczego zapalenia jelit może być bardzo szybki i gwałtownie przechodzić od podejrzenia choroby do objawów rozwiniętego wstrząsu. 

Analiza przypadku klinicznego – cd.

W RTG jamy brzusznej stwierdzono: znacznie rozdęte pętle jelitowe, nierównomierny rozkład gazów w jelitach, bez cech perforacji. Wysunięto podejrzenie NEC. W badaniach pomocniczych wzrost wykładników stanu zapalnego. Ze względu na znaczną bolesność zastosowano wlew z fentanylu, rozpoczęto wentylację mechaniczną. Rozpoczęto antybiotykoterapię o szerokim spektrum (wankomycyna, gentamycyna), ścisłe monitorowanie parametrów życiowych i bilans płynów. W kolejnych badaniach RTG, wykonywanych co 8 godzin, bardzo nierównomiernie rozdęte pętle jelitowe z cechami NEC, bez perforacji. USG jamy brzusznej: potwierdzenie znacznego rozdęcia jelit, ściany jelita niepogrubiałe, bez pneumatozy ani powietrza w dorzeczu żyły wrotnej, bez płynu w jamie otrzewnej, bez nacieków zapalnych.

Diagnostyka obrazowa NEC

Podstawowe znaczenie ma diagnostyka radiologiczna, uzupełniana i częściowo zastępowana przez badania ultrasonograficzne. Zdjęcia rentgenowskie wykonuje się w dwóch projekcjach: przednio-tylnej i bocznej w pozycji poziomej i powtarza, zależnie od sytuacji klinicznej, nawet co 6–12 godzin. Przeciwwskazane jest wykonywanie badań z zastosowaniem środka cieniującego. 
Radiologicznymi, niespecyficznymi, objawami wskazującymi na rozpoznanie martwiczego zapalenia jelit są: 

• rozdęte pętle jelitowe, 
• nieprawidłowe rozmieszczenie gazów jelitowych,
• pogrubienie ściany jelit,
• przesięk do jamy otrzewnowej,
• stojąca pętla jelitowa powtarzająca się na kolejnych zdjęciach rentgenowskich, 
• objawy perforacji przewodu pokarmowego pod postacią powietrza w jamie brzusznej, 
• bezpowietrzny brzuch wskazujący na perforację i zapalenie otrzewnej [2, 6].

Objawami patognomicznymi dla NEC są: obecność powietrza w ścianie jelit (pneumatoza) i/lub obecność powietrza w żyle wrotnej [4, 5, 6, 7].
U części pacjentów, szczególnie u urodzonych ≤ 26 t.c., nie stwierdza się typowych objawów radiologicznych. Coraz większego znaczenia nabierają badania ultrasonograficzne, które są przydatne zarówno do rozpoznania, jak i monitorowania choroby. Ultrasonografia pozwala ocenić: perystaltykę, stopień rozdęcia, grubość ścian, obecność gazu (pneumatozy), wolnego płynu w otrzewnej i powietrza w układzie żyły wrotnej. Umożliwia ponadto uwidocznienie zwiększonego przepływu w podśluzówkowych i krezkowych naczyniach żylnych, który jest związany z toczącą się reakcją zapalną, jak i jego braku, świadczącego o martwicy jelita [8, 9].
Diagnostyka laboratoryjna stanowi uzupełnienie badania klinicznego i badań obrazowych. Nie ma dostępnych do rutynowego stosowania parametrów laboratoryjnych pozwalających na jednoznaczne rozpoznanie choroby i stopnia jej zaawansowania. Testy laboratoryjne wykonywane w codziennej praktyce pomagają jednak w podejmowaniu decyzji dotyczących sposobu leczenia i kwalifikacji do operacji [11]. Wykonuje się takie same oznaczenia jak przy podejrzeniu ciężkiej choroby: badania równowagi kwasowo-zasadowej, morfologię krwi z rozmazem, białka ostrej fazy – CRP, PCT, jonogram, stężenie glukozy, mocznika i kreatyniny. 
W fazie podejrzenia NEC istotne znaczenie ma rozmaz krwinek białych. Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym jest stwierdzenie obniżonej liczby neutrofili <1500/microl.
Często stwierdzanym odchyleniem jest trombocytopenia, która wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawienia. W początkowym okresie choroby jej wystąpienie koreluje z postępem choroby, natomiast późniejszy stopniowy wzrost liczby płytek krwi z jej ustępowaniem. 
Źle rokującymi objawami są: utrzymująca się kwasica metaboliczna, hiperglikemia oraz hiponatremia, przemawiające za obecnością sepsy lub martwicy jelita. NEC często przebiega jednocześnie z uogólnionym zakażeniem i dlatego bardzo ważne jest wykonanie badań mikrobiologicznych – wykonanie posiewu krwi, a w uzasadnionych przypadkach również płynu mózgowo-rdzeniowego w celu zastosowania prawidłowej celowej antybiotykoterapii. Oznaczenie panelu testów oceniających układ krzepnięcia nie jest wykonywane rutynowo. Jest wskazane, jeśli stwierdza się małopłytkowość i/lub objawy krwawienia, ponieważ w przebiegu NEC często
dochodzi do rozwoju zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – ang. disseminated intravascular coagulation). Połączenie obrazu klinicznego i radiologicznego stało się podstawą do opracowania kryteriów rozpoznawania NEC, oceny stopnia zaawansowania choroby oraz wskazówką dotyczącą podejmowania decyzji 
leczniczych.
Najbardziej znane są kryteria diagnostyczne opisane przez M. Bella zmodyfikowane następnie przez Walcha i Kliegmana. Zgodnie z tym podziałem wyróżnia się trzy stadia choroby: I stopień – podejrzenie, II stopień – choroba potwierdzona, III stopień – choroba zaawansowana, w której dochodzi do perforacji jelita. W każdym stadium wyróżnia się jeszcze stopnie A i B zależne od nasilenia zmian. Ze względów praktycznych wygodne jest posługiwanie się zaproponowanymi przez J. Neu i W.A. Walkera kryteriami diagnostycznymi opracowanymi na podstawie klasyfikacji Bella, Walsha i Kliegmana oraz prowadzenie postępowania diagnostycznego i leczniczego dostosowanego do stadium choroby. Autorzy zalecają używanie terminów: podejrzenie NEC, potwierdzone martwicze zapalenie jelit leczone zachowawczo, martwicze zapalenie jelit wymagające leczenia chirurgicznego.
Trzeba podkreślić różnicę pomiędzy podejrzeniem choroby, w którym dominują niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego, a potwierdzoną chorobą, czyli II i III stadium choroby w klasyfikacji Bella, lub NEC leczonym zachowawczo i chirurgicznie ze względu na konieczność zastosowania znacznie bardziej intensywnego postępowania diagnostycznego i leczniczego, w tym pociągającego za sobą wiele możliwych powikłań wydłużania czasu wyłącznego żywienia pozajelitowego oraz stosowania antybiotyków o szerokim spektrum. 
Podejrzenie NEC jest wysuwane w przypadku nagłego wystąpienia objawów nietolerancji karmienia oraz pojawienia się w obrazie radiologicznym rozdęcia jelit bez pneumatozy, obecności gazu w układzie żyły wrotnej i wolnego powietrza w jamie brzusznej. Zaleca się rozważenie odstawienia karmienia enteralnego na krótki okres (np. 24 godziny), wykonanie badań radiologicznych jamy brzusznej w projekcji przednio-tylnej i bocznej, opisanych wyżej badań laboratoryjnych ze szczególnym zwróceniem uwagi na istotne dla rokowania odchylenia, pobranie posiewu krwi oraz podanie antybiotyków. 
Potwierdzone martwicze zapalenie jelit leczone zachowawczo rozpoznaje się wtedy, jeśli w badaniu radiologicznym stwierdza się rozdęcie jelit, pneumatozę i/lub obecność gazu w systemie żyły wrotnej. Inne objawy radiologiczne takie jak: rozdęta pętla jelitowa tzw. pętla na straży oraz objawy niedrożności nie są patognomoniczne dla NEC, ale powinny być jako takie traktowane. Strategia postępowania polega na odstawieniu żywienia enteralnego na ok. 7–10 dni, intensywnym monitorowaniu parametrów laboratoryjnych, powtarzaniu badań radiologicznych i ultrasonograficznych oraz przeprowadzeniu konsultacji chirurgicznej.
Kryteria stanowiące podstawę do rozpoznania martwiczego zapalenia jelit wymagającego leczenia chirurgicznego stanowią: obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, które stwierdzono u pacjenta z wcześniej występującymi objawami charakterystycznymi dla NEC. Ponadto utrzymujące się radiologiczne objawy: niedrożność, rozdęcie jelit, bezpowietrzny brzuch w połączeniu z pogarszaniem się stanu ogólnego pacjenta i narastaniem nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (neutropenia, małopłytkowość) [5].
Diagnostyka różnicowa martwiczego zapalenia jelit: obejmuje szereg chorób, w przebiegu których występują towarzyszące objawy ze strony przewodu pokarmowego. Do najważniejszych należą: późna sepsa, samoistna perforacja jelit (SIP – ang. spontaneus intestine perforation), wirusowe zakażenia przewodu pokarmowego i niedrożność w przebiegu niedokonanego zwrotu jelit. 

Analiza przypadku klinicznego – cd. 

W 25. d.ż. odbyła się konsultacja chirurgiczna, w wyniku której nie stwierdzono wskazań do pilnej interwencji chirurgicznej, wykonano wlewkę doodbytniczą, w wyniku której odprowadzono znaczną ilość gazów i niewielką ilość prawidłowego stolca. Nie stwierdzono cech krwawienia z przewodu pokarmowego, zalecono kontynuację wdrożonego leczenia zachowawczego. Stan dziecka pozostawał stabilny, gazometrie w normie, ciśnienie tętnicze, czynność serca, diureza prawidłowe. Po 10 dniach leczenia ponownie rozpoczęto karmienie dojelitowe. 

Leczenie NEC

Postępowanie zależy od stadium choroby. Potwierdzone martwicze zapalenie jelit wymaga:

• odbarczenia przewodu pokarmowego – wstrzymania karmienia, założenia grubej sondy i odsysania zalegającej treści na ok. 7–10 dni;
• wyrównywania zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej;
• żywienia pozajelitowego;
• stosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania;
• podawania leków przeciwbólowych; 
• wyrównywania zaburzeń krzepnięcia i niedokrwistości;
• w przypadkach narastania objawów niewydolności oddechowo-krążeniowej leczenia wstrząsu: zastosowanie terapii oddechowej, amin katecholowych.

Brak jest danych pozwalających na rekomendowanie jednego antybiotyku albo kombinacji antybiotyków przy podejrzeniu martwiczego zapalenie jelit [13]. Najczęściej zalecane jest stosowanie ampicyliny i gentamycyny z dodatkiem leku obejmującego swoim spektrum bakterie beztlenowe, np. klindamycyny lub metronidazolu. Część autorów zamiast ampicyliny zaleca stosowanie wankomycyny. Wybór powinien być zależny od znajomości sytuacji mikrobiologicznej oddziału, w którym leczony jest pacjent oraz stanu ogólnego pacjenta – w przypadku gwałtownie przebiegającego wstrząsu może być wskazane zastosowanie karbapenemu. Antybiotyki podaje się zwykle przez 10–14 dni. Poprawa stanu pacjenta pozwala na stopniowe rozpoczynanie karmienia enteralnego. 
Pomimo intensywnego leczenia zachowawczego ok. 20 do 40% noworodków wymaga działań chirurgicznych. Jedynym powszechnie akceptowanym wskazaniem do operacji jest obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej (odma otrzewnowa –pneumoperitoneum). Bierze się jednak pod uwagę szereg innych wskazań, takich jak: obecność wyczuwalnego guza w jamie brzusznej, stojącej „sztywnej pętli jelitowej”, powietrza w obszarze żyły wrotnej, pogarszanie się stanu pacjenta pomimo stosowanego leczenia. Decyzja dotycząca sposobu operacji i czasu jej przeprowadzenia należy do chirurga, który podejmuje ją razem z zespołem leczącym dziecko. Najczęściej wykonuje się laparotomię zwiadowczą z wykonaniem resekcji zmienionego jelita lub założenie drenażu otrzewnej [1]. 
Powikłania związane z martwiczym zapaleniem jelit można podzielić na miejscowe, dotyczące przewodu pokarmowego, oraz uszkodzenia wielonarządowe, opisane we wstępie.
Mogą one wystąpić jeszcze w czasie hospitalizacji lub dopiero po wypisie. Powikłania są następstwem przebytego procesu zapalnego oraz zabiegu operacyjnego. Ze strony przewodu pokarmowego najczęściej występują pojedyncze lub mnogie zwężenia jelita, przetoki jelitowe, zaburzenia czynnościowe jelit, różnego typu zaburzenia wchłaniania, zespół krótkiego jelita, nawracający NEC (którego częstość jest oceniana na 5%), cholestaza. Ocenia się, że zaburzenia rozwoju dotyczą 50% noworodków, które przebyły ciężki NEC wymagający operacji [1]. Dzieci po wypisie ze szpitala powinny być objęte długofalową opieką wielu specjalistów. 
Zapobieganie NEC jest zadaniem kluczowym. Udowodniono, że w profilaktyce zachorowań skuteczne i bezpieczne jest: 

• karmienie wyłącznie mlekiem kobiecym; najlepsze jest mleko własnej matki; efekt jest proporcjonalny do ilości podawanego mleka [5, 14];
• wprowadzanie minimalnego żywienie enteralnego i stopniowe zwiększanie dziennych porcji żywienia. Wyniki przeglądów systematycznych biblioteki Cochraine wskazują na bezpieczeństwo wprowadzania karmienia troficznego (podawania małych objętości, zwykle 12–24 ml/dobę) i stopniowo zwiększanej podaży enteralnej w ciągu pierwszych czterech dni życia u noworodków urodzonych przed 32. tyg. ciąży i z bardzo niską urodzeniową masą ciała (VLBW). Autorzy podkreślają zbyt małą liczbę danych dotyczących noworodków z urodzeniową masą ciała < 1000 g i konieczność przeprowadzenia dodatkowych badań przed sformułowaniem jednoznacznych zaleceń dla tej grupy noworodków. Dla tej grupy pacjentów zaleca się rozpoczynanie karmienia od objętości 15–20 ml/kg/dzień i zwiększane o 15–20 ml/kg/dobę. Natomiast dla dzieci z ur. m. ciała > 1000 g zwiększanie podaży o 30 ml/kg/dobę pod staranną kontrolą tolerancji;
• zapobieganie zakażeniom;
• stosowanie probiotyków – metaanalizy wykazały skuteczność niektórych szczepów probiotycznych w zmniejszaniu zachorowalności na ciężki NEC. Pomimo takich wyników badań oraz stanowiska części ekspertów, AAP oraz ESPGHAN nie rekomendują rutynowego stosowania probiotyków w celu prewencji zachorowania na NEC. Podkreśla się również niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa podawania probiotyków w grupie noworodków z urodzeniową masą ciała < 1000 g [2, 17, 18];
• wyniki metaanalizy Cochraine wskazują na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania doustnie prepatatów laktoferyny w zapobieganiu późnej sepsie i ciężkiemu NEC, jednak autorzy sugerują konieczność przeprowadzenia dalszych badań [19]. 

PIŚMIENNICTWO:

1. Thakkar H.S., Lakhoo K. Necrotizing enterocolitis. Surgery 2016;34 (12): 617– 620.
2. Abrahamsson T.R., Rautava S., Moore A.M. i wsp. The time for a confirmative necrotizing enterocolitis probiotics prevention trial in the extremely low birth weight infant in North America is now!. J Pediatr 2014 Aug;165(2):389–94. 
3. Kowalewska-Kantecka B. Martwicze zapalenie jelita. Wprowadzenie. Medycyna Wieku Rozwojowego 1999 Suppl do nr 1: 7–13.
4. Sharma R., Young Ch., Neu J. Necrotizing enterocolitis. w: Neu J., Polin R.A. (red.). Gastroenterology and Nutrition. Neonatology questions and controversies. Philadelphia, Saunders Elsevier 2012; 217–225. 
5. Neu J., Walker W.A. Necrotizing enterocolitis. N Engl.J Med 2011:364:255–264.
6. Ortigoza E.B., Neu J. Martwicze zapalenie jelit. w Polin R.A., Mervin C.Y. (red.) Neonatologia w praktyce. Medipage. 2015: 373–349.
7. Kowalewska-Kantecka B., Sługocki P., Turzyniecka M. i wsp. Trudności rozpoznania martwiczego zapalenia jelita. Medycyna Wieku Rozwojowego 1999 Suppl do nr 1: 33–43.
8. Klimanek-Sygnet M., Bułhak-Guz M. Leczenie obumierającego zapalenia jelit – doświadczenia własne. Nowa Pediatria 2000:3:11–13. 
9. Winnicki S., Brągoszewska H., Kowalewska-Kantecka B. i wsp. Diagnostyka obrazowa martwiczego zapalenia jelit. Medycyna Wieku Rozwojowego 1999 Suppl do nr 1:57–63.
10. Gwizdała D., Wilczyńska M., Talar T. i wsp. Ultrasonografia w ocenie martwiczego zapalenia jelit u noworodków z urodzeniową masą ciała poniżej 2000 g – doniesienie wstępne. Ginekol Pol. 2013, 84, 862–870.
11. Eaton S. Necrotizing enterocolitis sympozjum: Epidemiology and early diagnosis. J Pediatr Surg (2016), http//dx.doi.org/10.1016/j.pedsurg.2016.11.13.
12.  Heida F.H., Stolwijk L., Loos M.-L.H. i wsp. Increased incidence of necrotizing enterocolitis in the Netherlands after implementation of the Duch guidelines for active treatment in extremely preterm infants: results from three academic referral centers. J Pediatr Surg (2016) http//dx.doi.org/10.1016/j.pedsurg.2016.11 024 Shah D., Sinn J.K.H. Antibiotic regimens for the empirical treatment of newborn infants with necrotising enterocolitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD007448. DOI: 10.1002/14 651 858.CD007448.pub2.
13. Ramani M., Ambalavanan N. Feeding Practices and Necrotizing Enterocolitis Clinics in Perinatology 2013;40 (1): 1–10.
14. Morgan J., Young L., McGuire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 12. Art. No.: CD001970. DOI: 10.1002/14 651 858.CD001970.pub5.
15. organ J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 10. Art. No.: CD001241. DOI: 10.1002/14 651 858.CD001241.pub6.
16. AlFaleh K., Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD005496. DOI: 10.1002/14 651 858.CD005496.pub4.
17. Aceti A., Gori D., Barone G. i wsp. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: systematic review and meta-analysis. Italian Journal of Pediatrics 2015; 41: 89‑109.
18. Pammi M., Abrams S.A. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 2. Art. No.: CD007137. DOI: 10.1002/14 651 858.CD007137.pub4.