Kliniczne aspekty kwasicy ketonowej u dzieci

Cukrzyca typu 1 jest z jednej strony najczęstszą przewlekłą chorobą u dzieci, ale z drugiej relatywnie rzadko występującą – obecnie w Polsce jest około 30 000 dzieci poniżej 18. r.ż. z cukrzycą. Wskaźnik zachorowalności jest na poziomie 15–19 nowych przypadków/1 000 000 populacji/rok i mniej niż połowa dzieci z nowo rozpoznaną cukrzycą jest w stanie kwasicy ketonowej. Szacuje się w oparciu o dane epidemiologiczne, że – w zależności od regionu świata – kwasica ketonowa występuje od 15%–70% dzieci z cukrzycą [1], częściej u małych dzieci i w rodzinach, które nie mają dostępu do placówek służby zdrowia [2]. Kwasica ketonowa może również wystąpić u osób z wcześniej rozpoznaną chorobą; częstość występowania wynosi od 1/100/rok do 10/100/rok [3]. Jest to powikłanie o szczególnym znaczeniu społecznym, przede wszystkim z powodu zagrożenia życia (najczęstsza przyczyna zgonów dzieci z cukrzycą typu 1) oraz ze względu na bardzo wysoki koszt leczenia [4]. 
W Polsce, w oparciu o badanie przeprowadzone w jednym z większych ośrodków diabetologicznych, w którym zarejestrowanych jest ponad 1000 dzieci z cukrzycą typu 1, oszacowano częstość występowania kwasicy ketonowej u dzieci z nowo rozpoznaną chorobą w latach 2006–2007, jak i w kolejnych latach 2013–2014 [5]. 
Stwierdzono, że co trzecie dziecko (30%) przyjmowane było do szpitala w stanie kwasicy ketonowej. Podobny, ale nieco niższy odsetek stwierdzono w badaniu populacyjnym w Austrii (25%) i w jednym z niemieckich landów 26% [6]. 
Dodatkowo autorzy stwierdzili, że dwukrotnie częściej ketoza i kwasica ketonowa występuje u dzieci poniżej 3. r.ż. w chwili rozpoznania cukrzycy. Taką prawidłowość stwierdzono w każdym z powyższych krajów. Świadczy to jednoznacznie o problemie zbyt późnego rozpoznawania cukrzycy przez lekarzy opieki podstawowej, ale kryją się za tym pewne pułapki i trudności kliniczno-diagnostyczne, które zostaną omówione w artykule. 
Należy jednak też wziąć pod uwagę to, że Polska jest krajem o najszybszym wzroście zachorowań na cukrzycę w Europie. Tendencję tę obserwuje się od ponad 20 lat [7]. 

Definicja kwasicy ketonowej i jej patomechanizm 

Definiuje się jako stan o istotnych klinicznie zaburzeniach pH i glikemii.
Definicja biochemiczna DKA [8]:

• hiperglikemia > 200 mg/dl (11 mmol/l),
• pH < 7,3 i/lub dwuwęglany < 15 mmol/l.

Ze względu na stopień zaburzeń metabolicznych wyróżniamy następujące kategorie kwasicy ketonowej:

• lekka: pH < 7,3 lub dwuwęglany < 15 mmol/l,
• umiarkowana: pH < 7,2 lub dwuwęglany < 10 mmol/l,
• ciężka: pH < 7,1 lub dwuwęglany < 5 mmol/l.

Kwasica ketonowa wynika z bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny [9]. Dodatkowo zaburzenia metaboliczne wynikają ze wzrostu aktywności hormonów kontrregulujących, do których należy glukagon, aminy katecholowe, kortyzol, hormon wzrostu. Jest to podwójna gra pomiędzy postępującym deficytem insuliny a wzmożoną sekrecją hormonów „stresu” i glukagonu, które mają działanie hiperglikemizujące [10]. 
Niedobór insuliny prowadzi do hiperglikemii w wyniku zmniejszenia zużycia glukozy przez tkanki insulinozależne, głównie mięśnie i tkankę tłuszczową, oraz do zwiększenia wytwarzania glukozy na drodze glukoneogenezy i glikogenolizy. Dochodzi do nasilonej lipolizy i ketogenezy na skutek wewnątrzkomórkowego niedoboru glukozy. Upośledzeniu ulegają podstawowe wewnątrzkomórkowe procesy energetyczne. Stopniowo narasta we krwi stężenie kwasu acetooctowego, beta-hydroksymasłowego i acetonu. Nasilenie stanu katabolicznego, odwodnienia oraz ketogenezy prowadzić do kwasicy metabolicznej i śpiączki. 
Przy glikemii > 180 mg/dl (10 mmol/l) – czyli po przekroczeniu tzw. progu nerkowego, dochodzi do glukozurii, utraty wody i elektrolitów oraz stopniowo do odwodnienia. Wskutek odwodnienia wzrasta osmolalność osocza i pogarsza się perfuzja tkanek.

Przyczyny kwasicy u dzieci z cukrzycą typu 1

Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej u dzieci chorujących na cukrzycę wynika z dodatkowych chorób np. infekcyjnych i stresu, które są bezpośrednią przyczyną zwiększonego zapotrzebowania na insulinę w krótkim okresie czasu. Ryzyko to uwarunkowane jest dodatkowo kondycją psycho-emocjonalną pacjenta i dlatego zaburzenia psychiczne, anoreksja, bulimia, brak akceptacji choroby u dziecka, wzrastanie w rodzinie dysfunkcyjnej wiążą się z częstszym jej występowaniem głównie z powodu odstawienia insuliny i zaniechań w obszarze samokontroli choroby. Odrębny problem to zdolność młodej osoby przejmującej odpowiedzialność za proces leczenia do wykonywania podstawowych czynności, do których przede wszystkim należy regularne wstrzykiwanie insuliny lub programowanie bolusów posiłkowych i prowadzenie kontroli glikemii. Okazuje się, że w grupie pacjentów o niskim „adherens” lub „compliance” [11], pomijających regularnie bolusy, częściej występuje kwasica ketonowa. Według niektórych autorów również metoda ciągłego podskórnego wlewu insuliny ze względu na mały depot insuliny w tkance podskórnej [12] sprzyja destabilizacji metabolicznej. Dlatego też metoda ta stosowana jest u pacjentów wykonujących co najmniej cztery pomiary glikemii na dobę.

Manifestacja kliniczna kwasicy ketonowej 

Najczęściej, ze względu na charakterystyczne symptomy, rozpoznanie cukrzycy nie stanowi problemu diagnostycznego. Manifestuje się ona typowymi objawami związanymi z narastającym deficytem endogennej insuliny. Należą do nich trudne do ugaszenia wzmożone pragnienie, wzmożona diureza, utrata masy ciała, osłabienie, zwiększony apetyt, a czasami odwrotnie – utrata łaknienia. Objawy te są trudne do rozpoznania u małych dzieci; np. niektóre dzieci mają nawykową potrzebę picia niezależnie od pragnienia, trudna jest do zaobserwowania wzmożona diureza, u dzieci w 2. r.ż. często obserwuje się brak przyrostu masy ciała, który wynika ze zwiększonej ruchliwości dziecka (etap rozwoju związany z poznawaniem świata i nabywanymi umiejętnościami w zakresie motoryki). 
Często rodzice, po wykonaniu badania glikemii sami rozpoznają chorobę, nierzadko korzystając z dostępnych w internecie informacji na temat cukrzycy. Jeśli jednak cukrzyca nie zostanie rozpoznana na tym właśnie etapie, w wyniku progresywnego deficytu endogennej insuliny zaczynają się takie procesy kataboliczne, jak rozpad białek, lipoliza, wzrost wolnych kwasów tłuszczowych, nasilona ketogeneza z zawsze poprzedzającą te procesy hiperglikemią. Wszystko to w konsekwencji prowadzi do kwasicy i śpiączki cukrzycowej. Często etap ten u małych dzieci jest znacznie skrócony i dynamika zmian metabolicznych jest dużo szybsza niż u osób dorosłych czy u osób w okresie dojrzewania.

Typowe objawy kwasicy ketonowej

Kwasicy ketonowej zawsze towarzyszy stan hiperglikemii. Stwierdzenie to nie jest wolne od wyjątków, gdyż normoglikemia może mieć miejsce u osób z obniżonym progiem nerkowym, jednak w większości przypadków stan ketozy poprzedzony jest typowymi objawami wynikającymi z hiperglikemii, jak pragnienie, wielomocz, objawy związane z utratą jonów potasu i magnezu, do których należą bóle mięśniowe, u dzieci bardzo często bóle kończyn dolnych.
Do podstawowych objawów klinicznych kwasicy ketonowej należą: ciężki albo średni stan ogólny dziecka, odwodnienie średnie lub znaczne, zaburzenia krążenia, przyspieszone tętno i przyspieszony oraz pogłębiony oddech [13].
W zależności od stopnia zaburzeń metabolicznych i indywidualnych predyspozycji kwasica ketonowa przybierać może różne formy kliniczne, które opisuje się jako maski kliniczne kwasicy ketonowej. 
Maska brzuszna
Jednym z najczęstszych objawów są bóle brzucha towarzyszące typowym objawom cukrzycy jak pragnienie i wielomocz. Nasilają się one wraz z narastaniem ketozy i prawie zawsze towarzyszą kwasicy i śpiączce cukrzycowej. Bardzo charakterystyczne są także wymioty, natomiast nie stwierdza się objawów biegunki. Maska brzuszna przybiera również formę typową dla zapalenia otrzewnej i zapalenia wyrostka. W badaniu palpacyjnym stwierdza się twardy, deskowaty brzuch, słabą i leniwą perystaltykę jelit lub nawet jej brak. Towarzyszą temu głębokie zaburzenia jonowe będące zasadniczą przyczyną powyższych objawów. Zawsze stwierdzamy ciężki stan ogólny pacjenta. Łatwo jest popełnić błąd diagnostyczny i zamiast śpiączki cukrzycowej rozpoznać ostre zapalenie otrzewnej, dlatego też wciąż nierzadko dzieci w stanie kwasicy ketonowej kierowane są do oddziałów chirurgicznych. Przed przystąpieniem do operacji konieczne jest wykonanie i sprawdzenie wyników badań podstawowych, jak analiza moczu i parametry biochemiczne osocza.
Maska anginowa
Jednym z objawów kwasicy ketonowej są zmiany w jamie ustnej i gardle, jak suche i żywoczerwone śluzówki. Bardzo często obserwuje się naloty na migdałach o szarym kolorze, pokrywające całą powierzchnię migdałków. Najczęściej stan ten poprzedzony jest wymiotami, tym samym pacjent jest w średnim stanie ogólnym, osłabiony z obniżonym napięciem mięśniowym. Dodatkowo mylący może być obraz morfologii krwi, w badaniu tym zwraca bowiem uwagę podwyższona leukocytoza (do kilkudziesięciu tysięcy krwinek białych) z przewagą form wielojądrzastych. Przeważnie dzieci te przed postawieniem ostatecznej diagnozy leczone są doustnym antybiotykiem.

Maska płucna

Jednym z wiodących objawów kwasicy ketonowej jest przyspieszony oddech (oddech Kusmaula). Jest to również kluczowy mechanizm kompensacyjny przy narastającej niewydolności oddechowej w przebiegu zapalenia płuc, obturacyjnego zapalenia oskrzeli. W powyższych chorobach często dodatkowo występuje podwyższona temperatura ciała, rumień twarzy, podsychające śluzówki jamy ustnej, słodko-kwaśny zapach z ust i średni albo ciężki stan ogólny dziecka i objawy te z biegiem czasu postępują i narastają. W kwasicy ketonowej oddech także zawsze jest pogłębiony i przyspieszony nawet do 60/min, najczęściej w granicach 40 oddechów/min nie występują jednak żadne zmiany osłuchowe, takie jak rzężenia drobno- i średniobańkowe czy świsty, skrócenie odgłosu opukowego tak charakterystyczne dla chorób dróg oddechowych. W kwasicy ketonowej z przyspieszonym oddechem zawsze zwraca uwagę ciężki stan ogólny dziecka i znaczne odwodnienie, czasami objawy kacheksji – jeśli doszło do szybkiej utraty masy ciała.

Maska ośrodkowa (zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego)

Śpiączka cukrzycowa jest skrajnym stanem klinicznym kwasicy ketonowej, zawsze występują różnego stopnia zaburzenia świadomości, pacjent jest nieprzytomny, często ze słabo zaznaczoną reakcją na bodźce zewnętrzne, towarzyszy temu tachykardia, słabo wyczuwalne tętno na obwodzie, zaburzenia oddychania, kwaśny oddech – zapach z ust może sugerować zatrucie alkoholem. Obserwujemy bladoszary kolor skóry i zimne kończyny dolne i górne. 
Coraz rzadziej rozpoznajemy cukrzycę w takim stanie zaawansowanych zaburzeń metabolicznych i w konsekwencji klinicznych – wynikają one bowiem najczęściej z zaniedbań opiekuńczych i słabej opieki medycznej, z czym na szczęście coraz rzadziej mamy do czynienia. 

Opis historii choroby dziecka 

2,5-letnia dziewczynka została przyjęta do izby przyjęć szpitala pediatrycznego skierowana przez lekarza opieki podstawowej z podejrzeniem zapalenia opłucnej. 
Dziewczynka urodzona o czasie, siłami natury z CI PI, jej stan po porodzie oceniono na 10 pkt w skali Apgar. Przebieg okresu niemowlęcego i noworodkowego nie był powikłany żadnymi chorobami. Dziewczynka karmiona piersią do 10. m.ż., również jej rozwój fizyczny był prawidłowy i odpowiedni dla jej wieku metrykalnego. W rodzinie nie wstępują żadne choroby przewlekłe, jedynie matka od 4 lat przyjmuje hormony tarczycy z powodu autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy. Ojciec zdrowy dziewczynka jest pierwszym i jedynym dzieckiem.

Wywiad dotyczący obecnej choroby

Od trzech dni matka obserwowała, że dziewczynka jest mniej aktywna, ma zdecydowanie mniejszy apetyt, często przesypia w ciągu dnia 2–4 godziny. Trzy tygodnie temu dziewczynka była konsultowana przez pediatrę z powodu zaplenia sromu, po 3 dniach leczenia przeciwgrzybiczego objawy ustąpiły, ale matka zaobserwowała, że objawy ponownie nawróciły w kolejnym tygodniu po odstawieniu leków. Mimo stosowania odpowiedniej higieny dziecka, zaczerwienie okolicy krocza narastało i ponownie z tego powodu była konsultowana przez pediatrę.
Dzień przed przyjęciem do szpitala dziecko nie miało apetytu, mama była zdziwiona, że bardzo często musi zmieniać pampersy, co nigdy wcześniej nie miało miejsca, wieczorem po kolacji dziecko zwymiotowało, nie było problemów jedynie z przyjmowaniem płynów.
Rano dziewczynka nie chciała nic jeść, była bardzo osłabiona, a matkę zaniepokoił ciężki oddech. Z tego też powodu natychmiast udała się do lekarza.
W badaniu fizykalnym stwierdzono ciężki stan ogólny dziecka, obniżone napięcie mięśniowe, znacznie przyspieszony i pogłębiony oddech – 70/min. Nad obydwoma polami płucnymi nie stwierdzano żadnych zmian osłuchowych, ale też szmer pęcherzykowy był osłabiony. Czynność serca przyspieszona do 110/min, tętno obwodowe wyczuwalne, chybkie. Podsychające śluzówki jamy ustnej, mało elastyczna skóra, beż żadnych zmian skórnych poza żywoczerwonymi śluzówkami sromu z zaczerwieniem skóry warg sromowych. Brzuch był miękki, bez oporów patologicznych z dobrze słyszalną perystaltyką jelit.
Dziewczynka została skierowana do oddziału chorób płuc z rozpoznaniem: podejrzenie zapalenia płuc i opłucnej w celu leczenia i dalszej diagnostyki. W RTG klatki piersiowej nie stwierdzono żadnych zmian patologicznych, w moczu stwierdzono obecność glukozy 1000 mg/ml, wzmożony aceton, badania biochemiczne krwi pozwoliły rozpoznać cukrzycę z kwasicą ketonową ze względu na glikemię w stężeniu 560 mg/dl, badanie równowagi kwasowo-zasadowej – pH – 7,15, HCO3 – 6 mmol/L. Całość obrazu klinicznego i badania pomocnicze pozwoliły rozpoznać cukrzycę typu 1 u dziecka dotychczas zdrowego. Po weryfikacji rozpoznania wstępnego dziewczynka objęta została opieką diabetologiczną. 

Podsumowanie

Cukrzyca u dzieci staje się chorobą o znaczeniu społecznym ze względu na coraz częstsze jej występowanie. W Polsce dramatycznie wzrasta liczba nowych zachorowań, coraz częściej chorują dzieci w wieku wczesnoprzedszkolnym, w którym typowe objawy hiperglikemii są niekiedy trudne do rozpoznania. Wskazana jest pewna czujność diabetologiczna wśród pediatrów, tak aby w niejasnych diagnostycznie sytuacjach, wziąć pod uwagę cukrzycę jako przyczynę objawów i wykonać pomocnicze badania, takie jak: ogólne badanie moczu i stężenie glukozy we krwi. Materiał może być pobrany o dowolnej porze dnia. Dziecko przy badaniu glikemii nie powinno nawet być na czczo. Możemy wykonać badanie glukozy testami i glukometrem, jeśli wynik jest powyżej 200 mg/dl (hiperglikemia przygodna), kierujemy pacjenta do specjalistycznej poradni diabetologicznej lub oddziału diabetologicznego w szpitalu. Ostateczna diagnoza musi być poparta laboratoryjnym badaniem dodatkowych parametrów biochemicznych. Takie postępowanie pozwoli zapobiec rozwinięciu się kwasicy ketonowej u dziecka z nowo rozpoznaną cukrzycą. 

Piśmiennictwo

1. Chase H.P., Garg S.K., Jelley D.H., Diabetic ketoacidosis in children and the role of outpatient management. Pediatr Rev, 1990. 11(10): p. 297–304.
2. Rewers A., et al., Presence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of diabetes mellitus in youth: the Search for Diabetes in Youth Study. Pediatrics, 2008. 121(5): p. e1258–66.
3. Rewers A., et al., Incidence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in Colorado youth, 1998–2012. JAMA, 2015. 313(15): p. 1570–2.
4. Hanas R., Lindgren F., Lindblad B., Diabetic ketoacidosis and cerebral oedema in Sweden-a 2-year paediatric population study. Diabet Med, 2007. 24(10): p. 1080–5.
5. Szypowska A., et al., High Frequency of Diabetic Ketoacidosis in Children with Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. (2314–6753 (Electronic).
6. Neu A., et al., Ketoacidosis at onset of type 1 diabetes mellitus in children-frequency and clinical presentation. (1399–543X (Print)).
7. Jarosz-Chobot P., Polanska J., Polanski A., Does social-economical transformation influence the incidence of type 1 diabetes mellitus? A Polish example. Pediatr Diabetes, 2008. 9(3 Pt 1): p. 202–7.
8. Wolfsdorf J.I., et al., ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diabetes, 2014. 15 Suppl 20: p. 154–79.
9. Komulainen J., et al., Ketoacidosis at the diagnosis of type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus is related to poor residual beta cell function. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Arch Dis Child, 1996. 75(5): p. 410–5.
10. Williams K.M., et al., Cortisol Levels in Children With Diabetic Ketoacidosis Associated With New-Onset Type 1 Diabetes Mellitus. (1938–2707 (Electronic)).
11. Morris A.D., et al., Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. The DARTS/MEMO Collaboration. Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland. Medicines Monitoring Unit. Lancet, 1997. 350(9090): p. 1505–10.
12. Hanas R., Ludvigsson J., Hypoglycemia and ketoacidosis with insulin pump therapy in children and adolescents. Pediatr Diabetes, 2006. 7 Suppl 4: p. 32–8.
13. Wajda-Cuszlag M.S., M, Cukrzycowa kwasica ketonowa u dzieci z cukrzycą typu 1. Standardy Medyczne pediatria, 2014. 6.