Ektoina – zastosowanie w codziennej praktyce lekarskiej

W pielęgnacji suchej skóry nieocenioną rolę odgrywają odpowiednie preparaty, których skład umożliwia odbudowę prawidłowej funkcji bariery naskórkowej oraz redukcję miejscowego stanu zapalnego, który dominuje w obrazie klinicznym atopowego zapalenia skóry (AZS). Firmy farmaceutyczne korzystają z wielu patentów i rozwiązań wspomagających pielęgnację suchej, zmienionej zapalnie skóry atopowej. Podstawą leczenia ostrych stanów zapalnych są preparaty sterydowe i miejscowe inhibitory kalcyneuryny, jednak bez odpowiedniej terapii wspomagającej, jaką jest odnowa bariery naskórkowej leczenie trwałoby dłużej. Emolienty znakomicie sprawdzają się w podtrzymaniu efektu leczenia i opóźnianiu lub uniemożliwieniu nawrotu zmian skórnych.

Ektoina

W ostatnim czasie podkreśla się ogromną rolę ektoiny w pielęgnacji skóry atopowej. Ekstremolit o którym mowa jest cykliczną tetrahydropirymidyną o niewielkiej masie cząsteczkowej, produkowaną przez różne mikroorganizmy. Jedną z pierwszych bakterii z której wyizolowano ektoinę była Ectothiorhodospira halochloris, zdolna do przeżycia w ekstremalnych warunkach termicznych. W wyniku niesprzyjających warunków środowiska takich jak zwiększone stężenie soli czy niekorzystne wartości temperatury dochodzi do gromadzenia się substancji ekstremolitowych w bakteriach. Jest to jedna z niezmiernie istotnych właściwości umożliwiających tym drobnoustrojom przeżycie w trudnych warunkach [1]. 

Ektoina (Ectoin®) jest jednym z pierwszych ekstremolitów produkowanych na skalę przemysłową. Ze względu na jej zdolności stabilizacji komórek, ochrony cząsteczek białkowych i błon komórkowych oraz zmniejszenie nasilenia uszkodzeń DNA, stanowi wartościowy składnik kosmetyków i preparatów dermatologicznych o kremowym podłożu [2]. Redukuje również stan zapalny wywołany czynnikami zewnętrznymi, takimi jak promieniowanie ultrafioletowe [3, 4]. Jedną z istotniejszych właściwości ektoiny jest zwiększanie nawilżenia lipidowych błon w naskórku [5]. Za wiele zalet ektoiny, związanych z ochroną komórek odpowiada jej wpływ na zwiększenie płynności błon komórkowych, które indukuje ekspresję wielu genów. Do klinicznych implikacji molekularnych procesów należy złagodzenie stanu zapalnego i przyspieszenie gojenia się ran.

Naturalne pochodzenie i wysoka tolerancja ektoiny przyczyniły się do rozpowszechnienia jej w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym. Najistotniejszą rolą ektoiny jest zabezpieczanie skóry, przede wszystkim keratynocytów, przed działaniem niesprzyjających czynników środowiska, w tym przed promieniami UV, suchością i wysoką temperaturą. W wyniku oddziaływania na liczne procesy odpornościowe dochodzi do redukcji miejscowego stanu zapalnego. Cząsteczka o której mowa, została przebadana zarówno in vitro, jak i in vivo. Niewątpliwie ektoina aplikowana na skórę osób zdrowych poprawia jej nawilżenie i funkcję bariery naskórkowej. Udowodniono znacznie lepsze nawilżenie skóry w wyniku aplikacji kremu z 2% ektoiną w porównaniu z obojętnym podłożem [6]. Pojawiło się więc pytanie, czy i w jakim stopniu ta cząsteczka o niewielkiej masie jest w stanie usprawnić zatrzymywanie wody w naskórku osób o genetycznie uwarunkowanej dysfunkcji skóry oraz czy istnieją inne zalety stosowania ektoiny. 

Jedną z większych prac była randomizowana, podwójnie zaślepiona próba przeprowadzona w grupie pacjentów z AZS. Miejscowo aplikowany 2 razy dziennie krem z ektoiną w stężeniu 7% nie tylko był bardzo dobrze tolerowany, ale co ważniejsze, efekty działania były porównywalne z miejscowymi niesteroidowymi lekami o właściwościach przeciwzapalnych. Po 7. dniach aplikacji kremu z ektoiną uzyskano redukcję świądu o 49% (ryc. 1), a po 28 dniach stosowania uzyskano poprawę stanu klinicznego w skali IGA (Investigators Global Assessment) o 44% [7]. Ektoina dzięki swoim właściwościom wzmacniania interakcji woda-woda stabilizuje strukturę wody, a co za tym idzie zatrzymuje ją w naskórku, jest więc szczególnie wskazana w pielęgnacji suchej skóry w przebiegu m.in. AZS [8]. Kompleks Ectoin®HydroComplex odpowiada za gromadzenie wody, szczególnie w pobliżu błon, chroniąc komórki przed uszkodzeniami związanymi z promieniowaniem, odwodnieniem i środkami powierzchniowo czynnymi. Skuteczność kremu zawierającego ektoinę w regeneracji uszkodzonego naskórka wykazano w badaniu klinicznym porównując go z 0,25% hydrokortyzonem w kremie i placebo. Biorąc pod uwagę zarówno przywrócenie prawidłowej funkcji bariery naskórkowej (ryc. 2), jak i redukcję zaczerwienienia (ryc. 3), krem z ektoiną wygładza i nawilża skórę już w ciągu pierwszych trzech dni stosowania, a kolejne dni aplikacji istotnie wzmagają uzyskane efekty [8].

 Ryc. 1. Porównanie skuteczności w redukcji świądu u pacjentów z AZS stosujących krem z 7% stężeniem ektoiny z kremem z niesterydowym lekiem przeciwzapalnym. 

 Ryc. 2. Porównanie wpływu kremu z ektoiną, kremu z 0,25% hydrokortyzonem i placebo na funkcję bariery skórnej.

Alergiczny nieżyt nosa, zapalenie spojówek

Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest najczęstszą chorobą o podłożu alergicznym i stanowi 60–70% rozpoznań w tej grupie [9]. Do rozwoju objawów klinicznych prowadzi reakcja alergiczna (najczęściej zależna od IgE) na powszechne alergeny, takie jak roztocza, sierść zwierząt i pyłki. Schorzenie to stanowi zatem poważny problem nie tylko ze względu na jego rozległe rozprzestrzenianie się, ale także ze względu na aspekty medyczno-społeczne (częste powikłania, utrata zdolności do pracy i jakość życia pacjentów). Ciągłe przekrwienie błony śluzowej nosa i inne objawy nieżytu nosa, które codziennie przeszkadzają pacjentom, powodują zakłócenia snu i prowadzą do zmniejszenia aktywności fizycznej, zawodowej i społecznej. 

Alergiczne zapalenie spojówek jest częstą chorobą oczu, a alergeny wywołujące objawy kliniczne można podzielić na sezonowe (drzewa, chwasty itp.) i stałe (roztocza itp.). Objawy kliniczne pod postacią świądu oczu, przekrwienia spojówek i łzawienia, a w przypadku ostrego zapalenia spojówek obrzęku spojówek zazwyczaj towarzyszą innym objawom alergii. W przypadku alergenów całorocznych objawy zazwyczaj są subtelniejsze i mogą ograniczać się do swędzenia oczu albo ich przekrwienia i pieczenia.
 

 Ryc. 3. Porównanie wpływu kremu z ektoiną, kremu z 0,25% hydrokortyzonem i placebo na redukcję zaczerwienia skóry.

W przypadku wystąpienia objawów ANN wdraża się doustne i miejscowe leki przeciwhistaminowe, antagonistów receptora leukotrienowego, donosowe glikokortykosteroidy i kwas kromoglikanowy (stabilizatory komórek tucznych). Jedną ze skutecznych i podstawowych metod leczenia ANN i alergicznego zapalenia spojówek jest miejscowa aplikacja azelastyny, leku przeciwhistaminowego nowej generacji stosowanego jako spray do nosa lub krople do oczu. Do częstych działań niepożądanych stosowania azelastyny zalicza się odczuwanie gorzkiego smaku w ustach i miejscowe reakcje podrażnienia, a do rzadszych zmęczenie i ból głowy [10]. 

Innym lekiem przeciwalergicznym, hamującym degranulację komórek tucznych jest kwas kromoglikanowy, który zapobiega rozwojowi reakcji alergicznych, a jego początek działania wynosi około czterech do siedmiu dni. Ze względu na krótki okres półtrwania kwas kromoglikanowy należy stosować co najmniej 4 razy dziennie. Uważa się, że kwas kromoglikanowy jest bezpiecznym lekiem, a zdarzenia niepożądane, które mogą wystąpić, są zwykle łagodne (kichanie i uczucie pieczenia). Ze względu na dobry profil bezpieczeństwa kwas kromoglikanowy może być przepisywany w leczeniu nieżytu nosa u dzieci i kobiet w ciąży.

Idealną, ale często niemożliwą do wykonania metodą leczenia ANN jest eliminacja istotnych alergenów, a także immunoterapia swoista dla alergenu (ASIT). Metodą pośrednią jest zapobieganie bezpośredniemu działaniu alergenu na błonę śluzową jamy nosowej poprzez tworzenie bariery ochronnej w postaci cienkiej warstwy na powierzchni nabłonka oddechowego.

Zastosowanie aerozolu do nosa opartego na ektoinie ma na celu stworzenie filmu hydrofilowego na powierzchni błony śluzowej jamy nosowej, aby ograniczyć kontakt potencjalnie znaczącym alergenom dostającym się do błony śluzowej jamy nosowej drogą aerogenną, a także w celu zmniejszenia intensywności reakcji alergicznej i objawów klinicznych (świąd nosa, kichanie, katar, uczucie zatkanego nosa). Ektoina zabezpiecza śluzówki przed rozwojem reakcji alergicznej, przyspiesza redukcję stanu zapalnego i regenerację podrażnionej śluzówki, zwiększa ich nawilżenie, dlatego znalazła również zastosowanie we wspomagającym leczeniu infekcji. Preparat w sprayu redukuje podrażnienie błony śluzowej wywołane stosowaniem sterydów donosowych. Ze względu na naturalne pochodzenie oraz wysoki profil bezpieczeństwa ektoina może być stosowana w leczeniu nieżytu nosa u niemowląt oraz dzieci [11]. 

Dyskusja

W dużym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo ektoiny w postaci aerozolu do nosa i kropli do oczu z powszechnie stosowanymi farmakologicznymi metodami leczenia alergicznego nieżytu nosa (azelastyna i kwas kromoglikanowy) wykazano skuteczność i bezpieczeństwo produktów zawierających ektoinę, co stanowi potencjalną nową strategię leczenia osób cierpiących na alergiczny nieżyt nosa [12]. Stosowanie sprayu z ektoiną przyspiesza łagodzenie objawów ANN, poprawia jakość życia i zmniejsza zapotrzebowanie na donosowe leki przeciwhistaminowe, co wpływa na poprawę przestrzegania zaleceń przez rodziców i pacjentów, co jest szczególnie ważne u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie aerozolu do nosa jest szczególnie uzasadnione u pacjentów, którzy mają przeciwwskazania do standardowej farmakoterapii w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Ponadto należy podkreślić, że oprócz ogólnie przyjętego leczenia farmakologicznego patologii jamy nosowej i zatok przynosowych, metody leczenia barierowego są również skuteczne i pomagają zmniejszyć objawy choroby, jednocześnie poprawiając jakość życia pacjentów tej kategorii.

Ektoina chroni komórki przed niekorzystnym wpływem środowiska, wiążąc cząsteczki wody w hydrokompleksy ektoinowe stanowi barierę ochronną przed wnikaniem alergenów, pozwala utrzymać odpowiedni poziom nawilżenia oka, a wzmacniając stabilność i zwiększając elastyczność warstwy lipidowej filmu łzowego redukuje podrażnienie oka i zwiększa odporność na zewnętrzne czynniki stresowe. Krople z ektoiną znalazły więc zastosowanie w łagodzeniu objawów zapalenia spojówek (zaczerwienienia, swędzenia, łzawienia) [12].

Skrupulatne badania ektoiny w stężeniach odpowiednich do stosowania u ludzi nie wykazały działania toksycznego. Nie wykazano również działań niepożądanych (również u dzieci), nawet w grupie chorych na AZS, którzy z uwagi na uszkodzoną barierę naskórkową nie tolerują wielu składników.

Za pomocą „modelu stresu UVA” wykazano, że ektoina chroni skórę przed skutkami uszkodzenia komórek indukowanego UVA na wiele różnych sposobów, m.in. spowalnia starzenie się skóry [13].

Preparaty zawierające ektoinę są doskonałą opcją wzmacniającą efekty standardowych metod leczenia, a regularnie aplikowane w okresach remisji pozwalają znacznie wydłużyć okresy bezobjawowe.

Piśmiennictwo

1. Galinski E.A., Pfeiffer H.P., Trüper H.G. 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid. A novel cyclic amino acid from halophilic phototrophic bacteria of the genus Ectothiorhodospira. Eur J Biochem 1985; 149(1): 135-9.
2. Lentzen G., Schwarz T. Extremolytes: natural compounds from extremophiles for versatile applications. Appl Microbiol Biotechnol 2006; 72(4): 623-34.
3. Buenger J., Driller H. Ectoin: an effective natural substance to prevent UVA-induced premature photoaging. Skin Pharmacol Physiol 2004; 17(5): 232-7.
4. Botta C., Di Giorgio C., Sabatier A.S. i wsp. Genotoxicity of visible light (400-800 nm) and photoprotection assessment of ectoin, L-ergothioneine and mannitol and four sunscreens. J Photochem Photobiol B 2008; 91: 24-34.
5. Harishchandra R.K., Wulff S., Lentzen G. i wsp. The effect of compatible solute ectoines on the structural organization of lipid monolayer and bilayer membranes. Biophys Chem 2010; 150(1-3): 37-46.
6. Heinrich U., Garbe B., Tronnier H., In vivo assessment of Ectoin: a randomized, vehicle-controlled clinical trial. Skin Pharmacol Physiol. 2007;20(4):211-8. Epub 2007 May 23.
7. Marini A., Reinelt K., Krutmann J. i wsp. Ectoine-containing cream in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis: a randomised, comparator-controlled, intra-individual double-blind, multi-center trial. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27(2): 57-65.
8. Kienemund J., Galik E., Natural extremolyte shows global anti-pollution and skin protection efficacy. H&PC Today – Household and Personal Care Today 2018; 13(4): 54-7.
9. Lopatin A.S., Chuchueva N.D., Epidemiologiya allergicheskogo rinita v Rossii i v mire [Epidemiology of allergic rhinitis in Russia and worldwide]. Rossiiskii allergologicheskii zhurnal; 2013; 2: 3–11.
10. Horak F., Zieglmayer U.P., Azelastine nasal spray for the treatment of allergic and nonallergic rhinitis. Expert Review of Clinical Immunology. 2009; 5 (6): 659-69.
11. Casale M., Moffa A., Carbone S., Fraccaroli F., Costantino A., i wsp. Topical Ectoine: a promising molecule in the upper airways inflammation-a systematic review. Biomed Res Int. 2009; Aug 26, doi: 10.1155/2019/7 150 942.
12. Werkhäuser N., Bilstein A., Sonnemam U.J., Treatment of allergic rhinitis with ectoine containing nasal spray and eye drops in comparison with azelatine cantoining nasal spray and eye drops or with cromoglycic acid cantaining nasal spray. Allergy (Cairo). Epub 2014.
13. Buenger J., Driller H., Ectoin: an effective natural substance to prevent UVA-induced premature photoaging. Skin Pharmacol Physiol. 2004; 17(5): 232-7.