Czy w mlekach modyfikowanych da się jeszcze coś zmienić na lepsze?

Pokarm kobiecy jest dla producentów mlek modyfikowanych niedoścignionym wzorcem, w którym, pomimo wielu lat badań, odkrywa się coraz to nowe wartości i usiłuje się je możliwie wiernie odwzorować. Choć karmienie pasteryzowanym lub gotowanym mlekiem krowim, a następnie sproszkowanym stanowiło pewien postęp, to śmiertelność dzieci tak żywionych w stosunku do karmionych naturalnie była ogromna (ok. 6 razy większa, a dla niemowląt do 3. m.ż. jeszcze większa). 

W latach 50. XX w. pojawiło się rozpuszczalne mleko modyfikowane dla niemowląt. Konsekwencją było zastraszające tempo spadku liczby karmiących matek. W swojej dumie człowiek uznał, że sztuczne jest lepsze od naturalnego. Dopiero w latach 90. XX w. świat medyczny zrozumiał, że natura wciąż jest od nas mądrzejsza i zaczął się trwający do dziś okres powracania do karmienia naturalnego. Jednym z „postępów”, który piszący ten artykuł doskonale pamięta, była tzw. mieszanka I i II z dodatkiem mąki, czego następstwem była epidemia przypadków kwitnącej celiakii.

Od chwili wprowadzenia mieszanek rozpuszczalnych i wraz ze wzrostem wiedzy na temat składu i funkcji poszczególnych składników pokarmu kobiecego rozpoczął się okres stopniowych i niekiedy rewolucyjnych zmian w mlekach modyfikowanych produkowanych na bazie mleka krowiego. Modyfikacje dotyczyły i dotyczą wielu zarówno makro-, jak i mikroskładników. Zasadnicze zmiany to:
Białko: poza modyfikacją składu jakościowego (znaczna przewaga białek serwatkowych nad kazeiną – 80:20) zmiana dotyczy znacznego zmniejszenia stężenia białka (trzykrotne) w mleku modyfikowanym, co chroni przed otyłością i chorobą metaboliczną w przyszłości;

Węglowodany: wzbogacenie mleka modyfikowanego w laktozę do stężenia występującego w mleku kobiecym (poprawa wchłaniania wapnia, zakwaszenie stolca sprzyjające rozwojowi korzystnej mikrobioty jelitowej);

Minerały: zmniejszenie stężenia sodu w mleku początkowym (m.in. zmniejszenie obciążenia nerek) i zmiana stosunku wapnia do fosforu na 2:1, jak w mleku kobiecym, co poprawia wchłanianie wapnia i proces kostnienia;

Prebiotyki (oligosacharydy): scGOS/lcFOS 9:1 – korzystny wpływ na mikrobiotę i konsystencję stolca; HMO (human milk oligosaccharides; oligosacharydy pokarmu kobiecego – 2’-fukozylolaktoza (2’-FL), 3’-sjalolaktoza (3’-SL), lakto-N-neo-tetraoza (LNnT) – badania sugerują, że mają działanie prebiotyczne, antyadhezyjne i przeciwdrobnoustrojowe, bezpośrednio oddziałują na komórki nabłonkowe jelita oraz wpływają korzystnie na układ odpornościowy [38]. Stanowisko ESPGHAN z 2011 roku [2] w sprawie stosowania prebiotyków w mlekach modyfikowanych przedstawia się jednak następująco:

• W odniesieniu do zdrowych niemowląt dane naukowe sugerują, że podawanie mleka modyfikowanego zawierającego prebiotyki nie jest związane z niekorzystnym wpływem na rozwój fizyczny i występowaniem działań niepożądanych.
• Nie można ekstrapolować danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej jednego prebiotyku na inne prebiotyki.
• Dane naukowe potwierdzają, że podawanie mleka modyfikowanego zawierającego niektóre prebiotyki wywiera pewne działania kliniczne, takie jak zwiększenie częstotliwości oddawania stolca i jego bardziej miękka konsystencja. Znaczenie kliniczne stwierdzanych różnic jest jednak dyskusyjne.
• Dane z jednego badania z randomizacją wskazują, że podawanie hydrolizatu o znacznym stopniu hydrolizy białka zawierającego GOS/FOS zmniejszyło ryzyko wystąpienia niektórych reakcji alergicznych oraz pewnych chorób infekcyjnych. Jednakże Komitet ds. Żywienia uważa, że istnieje zbyt dużo niejasności, aby można było sformułować jednoznaczne wnioski.
• Generalnie rzecz biorąc, brakuje danych naukowych dotyczących odległych efektów wzbogacania mleka modyfikowanego prebiotykami. Takie dane mają szczególne znaczenie w przypadkach, gdy efekt kliniczny utrzymuje się po zakończeniu stosowania prebiotyku.
• Uwzględniając powyższe dane, Komitet ds. Żywienia nie zaleca rutynowego stosowania mleka modyfikowanego dla niemowląt zawierającego prebiotyki.

Probiotyki: najczęściej badanym i dodawanym do mlek modyfikowanych probiotykiem był B. animalis ssp lactis CNCMI-3446 (wcześniej nazywany B. bifidum, B. lactis Bb12), stosowany pojedynczo lub w połączeniu ze Streptococcus thermophilus lub Lactobacillus helveticus. Innymi ocenianymi i badanymi probiotykami były: L. acidophilus johnsoni La1, B. longum BL999, L. rhamnosus LPR, L. rhamnosus GG, L. reuteri ATCC 55 730, L. salivarius CEC T5713. Stanowisko ESPGHAN z 2011 roku [2] dotyczące stosowania probiotyków w mlekach modyfikowanych przedstawia się następująco:

• W odniesieniu do zdrowych niemowląt dane naukowe sugerują, że podawanie mleka modyfikowanego zawierającego probiotyki nie jest związane z niekorzystnym wpływem na rozwój fizyczny i występowaniem działań niepożądanych.
• Podawanie niemowlętom mleka dla niemowląt z probiotykami we wczesnym okresie życia (=< 4. m.ż.) nie wiąże się z żadnymi jednoznacznymi korzystnymi efektami klinicznymi.
• Podawanie niemowlętom mleka początkowego lub następnego z probiotykami poza okresem wczesnoniemowlęcym (> 4. m.ż.) może dawać pewne korzyści, takie jak np. zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakażenia przewodu pokarmowego, mniejsze zużycie antybiotyków, mniejsza częstość występowania kolki i/lub rozdrażnienia. 
• Nie można ekstrapolować danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej jednego drobnoustroju probiotycznego na inne probiotyki.
• Generalnie rzecz biorąc, brakuje danych naukowych dotyczących odległych efektów wzbogacania mleka modyfikowanego probiotykami. Takie dane mają szczególne znaczenie w przypadkach, gdy efekt kliniczny utrzymuje się po zakończeniu stosowania probiotyku.
• Uwzględniając powyższe dane, Komitet ds. Żywienia nie zaleca rutynowego stosowania mleka modyfikowanego dla niemowląt zawierającego probiotyki.

Mikroelementy i inne składniki: 

• Nukleotydy – pobudzanie rozwoju przewodu pokarmowego i układu odpornościowego;
• Tauryna – jej niedobór skutkuje zaburzeniami wchłaniania tłuszczów, sekrecji kwasów żółciowych sprzężonych z tauryną, upośledzeniem czynności nerek i wątroby;
• Selen – chroni przed stresem oksydacyjnym i korzystnie wpływa na czynność tarczycy [3];
• Laktoferyna – m.in. działa przeciwzapalnie i moduluje sygnalizację związaną z TLR (toll like receptor).

Postbiotyki: składniki bioaktywne wytwarzane przez bakterie i uwalniane w wyniku lizy tych bakterii. Należą do nich enzymy, peptydy i liczne białka bakteryjne. Wiele wskazuje, że mogą korzystnie wpływać poprzez immunomodulację, działanie przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe na czynność m.in. nabłonka jelitowego oraz pośrednio i bezpośrednio wywoływać efekt ogólnoustrojowy zmniejszający ryzyko tzw. chorób cywilizacyjnych (nadciśnienia, hipercholesterolemii, nowotworzenia) [4]. 

Tłuszcze: są głównym źródłem energii dostarczanej niemowlęciu zarówno karmionemu naturalnie, jak i sztucznie. Niemowlę żywione pokarmem kobiecym do 6. m.ż. spożywa łącznie ok. 3,9 kg tłuszczu (35 000 kcal) [5]. 

Kwasy tłuszczowe nasycone i nienasycone: w mieszankach obecnie stosowanych źródłem tłuszczu są odpowiednio dobrane mieszaniny olejów roślinnych w celu uzyskania proporcji i ilości kwasów tłuszczowych występujących fizjologicznie w pokarmie kobiecym (olej kokosowy, oleinowy, palmowy, słonecznikowy, sojowy). Taka mieszanina pozwala zachować odpowiednie proporcje kwasów tłuszczowych jedno- i wielonienasyconych. 

DHA, ARA, EPA, LC-PUFA: ze względu na udowodnioną funkcję odpowiedniej podaży kwasu dokozaheksaenowego, arachidonowego oraz ejkozapentaenowego w rozwoju mózgu i siatkówki oraz pozytywny wpływ DHA na rozwój psychomotoryczny [6, 7] dodatek tych LC-PUFA będzie w najbliższym czasie obligatoryjny i to w ściśle określonych dawkach (wyższych niż obecne).

Cholesterol: jest naturalnym składnikiem pokarmu kobiecego, niezbędnym do syntezy hormonów, rozwoju gonad i budowy mózgu, nie jest obecny we współczesnych mieszankach modyfikowanych; w okresie żywienia mieszanego niemowląt i małych dzieci nie zaleca się jego ograniczania w diecie. Chociaż cholesterol wydaje się istotnym składnikiem pokarmu kobiecego, aktualna wiedza nie pozwala na sformułowanie jednoznacznych zaleceń odnośnie do jego suplementacji w mlekach do sztucznego żywienia zdrowych niemowląt.
 

Tab. 1. Skład MFGM według [1]

Kwas ß-palmitynowy: właściwości trójglicerydów zależą w dużej mierze od tego, w jaki sposób nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe związane są z glicerolem a ściśle, z którym atomem węgla C-1, C-2 i C-3. C-1 i C-3 to węgle alfa lub odpowiednio sn-1 i sn-3, a węgiel C-2 lub beta to sn-2. Kwas palmitynowy to główny kwas nasycony w mleku kobiecym (20–25% kwasów tłuszczowych). Ponad 60% kwasu palmitynowego w pokarmie kobiecym jest zestryfikowana w pozycji beta (sn-2). W większości mlek modyfikowanych kwas palmitynowy jest zestryfikowany w pozycji alfa i jest go w stosunku do pokarmu zdecydowanie mniej. Część producentów dodaje do tłuszczów roślinnych bezwodny tłuszcz zwierzęcy o wyższej zawartości palmitynianu w pozycji beta (sn-2). Badania przeprowadzone u wcześniaków wykazały, że zastosowanie preparatu zawierającego 74% kwasu palmitynowego w pozycji beta miało korzystny wpływ na wchłanianie zarówno kwasu palmitynowego, jak i stearynowego oraz wchłanianie wapnia – poprzez ograniczenie tworzenia się mydeł wapniowych w jelicie [8, 9].
 

Czy w mlekach modyfikowanych da się jeszcze coś zmienić na lepsze?

Stosunkowo niedawne odkrycia wskazują, że tak, a związane to jest nowymi badaniami nad znanymi już od końca lat osiemdziesiątych ubiegłego stulecia [10] błonami otaczającymi kuleczki tłuszczu mlecznego (MFGM; milk fat globule membrane). Do niedawna, nie znając wartości tych elementów dla zdrowia człowieka (ssaków), a zwłaszcza niemowlęcia, w procesie produkcji mlek modyfikowanych, a także większości produktów mlecznych, elementy te były, można powiedzieć, bezpowrotnie tracone.

Żywienie i środowisko odgrywają szczególnie istotną rolę w pierwszych dwóch, trzech latach życia. W tym okresie wzrost i rozwój dziecka jest najszybszy i wymaga podaży nie tylko energii, ale i ogromnych ilości zróżnicowanych składników pokarmowych. Ustrój jest w tym okresie szczególnie wrażliwy na wszelkie niedobory ilościowe i jakościowe. W pierwszych 4.–6. m.ż. masa ciała ulega podwojeniu, a potrojeniu w pierwszym roku życia [11]. Długość ciała zwiększa się o 50% po roku i o 75% po dwóch latach. W tym okresie życia, jak w żadnym innym, niezwykle intensywnie rozwija się ośrodkowy układ nerwowy, potrajając swoją wielkość w ciągu pierwszych dwóch lat [12, 13].

Badania dotyczące MFGM wykazały, że wydzielane przez komórki nabłonkowe gruczołu sutkowego ssaków krople tłuszczu mlecznego posiadają na swojej powierzchni zróżnicowany zbiór białek, węglowodanów i lipidów związanych z błoną komórkową, przez którą przechodzą, pokrywając się właśnie składnikami tej błony komórkowej [14]. MFGM jest unikatową cechą mleka ssaków i nie występuje w niemlecznych produktach spożywczych [15]. 

Postęp technologii umożliwił ostatnio wydzielenie i uzyskanie na skalę przemysłową skoncentrowanej struktury MFGM z mleka krowiego i jej dodanie do mleka modyfikowanego [16]. 

Budowa MGFM jest niezwykle złożona i składa się m.in. z fosfolipidów, glikolipidów, białka, glikoprotein, cholesterolu i innych lipidów, w tym LC-PUFA. Stosunek lipidów do białka wynosi ok. 1:1 [17]. Skład MFGM przedstawia tabela 1. Schematyczną strukturę otoczki kuleczki tłuszczowej ilustruje rycina 1.

Mniej schematyczną strukturę kuleczki tłuszczowej i najważniejsze składniki oraz ich funkcje przedstawia rycina 2. 
Lokalizację przestrzenną najważniejszych białek kuleczki tłuszczowej mleka krowiego (ale w przeważającej mierze także pokarmu kobiecego) przedstawia rycina 3.

Tłuszcze

Sfingomielina jest głównym fosfolipidem zarówno ludzkich, jak i bydlęcych MFGM. W OUN jest głównym składnikiem osłonki mielinowej. SM i inne sfingolipidy są składnikiem błony komórkowej enterocytów, modulują receptory dla czynników wzrostowych i stanowią miejsca wiązania dla drobnoustrojów, ich toksyn i dla wirusów [18, 19].

• Gangliozydy stanowią ważną strukturę błon komórkowych. Dominują w tkance nerwowej, zwłaszcza w OUN, w istocie szarej [20, 21]. Odgrywają także istotną rolę w synaptogenezie i funkcji synaps nerwowych [19, 22].
• Fosfatydyloseryna jest glicerofosfolipidem bogatym w nienasycone kwasy tłuszczowe. Występuje we wszystkich błonach komórkowych, w największym stężeniu w mózgu [23].
• Fosfatydylocholina jest ważnym składnikiem błon komórkowych i donorem choliny m.in. dla acetylocholiny [24].

Białka

Mucyny (MUC-1, MUC-15), butyrofilina (BTN), laktadheryna i CD36 (claster of diferentiation 36) zwiększają wydajność trawienia trójglicerydów [25], a laktadheryna 
i MUC-1 obok oksydazy/dehydrogenazy ksantynowej (XDH/XO) mają właściwości przeciwdrobnoustrojowe [26].

Węglowodany

Kwas sjalowy w największym stężeniu występuje w mózgu [27].

Dane z badań klinicznych przemawiające za wzbogacaniem mleka modyfikowanego w MFGM

Bezpieczeństwo i tolerancja

W jednym z badań niemowlęta karmione do 6. m.ż. mlekiem modyfikowanym wzbogaconym w MFGM wykazywały prawidłowy wzrost w 12. m.ż. [28].

W innych badaniach [29, 30] nie zgłoszono żadnych problemów w zakresie bezpieczeństwa i tolerancji mleka wzbogaconego MFGM w stosunku do grupy kontrolnej (mleko bez MFGM) i do grupy niemowląt karmionych piersią.

Wykazano także bezpieczeństwo i tolerancję pokarmów uzupełniających wzbogaconych w MFGM przez niemowlęta do 6 lat [31, 32] i dorosłych [33].

Korzyści dla mózgu, rozwoju funkcji poznawczych i behawioralnych wynikające ze stosowania MFGM

Wykazane w badaniach korzyści ze stosowania MFGM w różnych populacjach niemowląt i dzieci zestawiono w tabeli 2.

Korzyści dla odporności i stanu zdrowia jelit

Wykazane w dotychczasowych badaniach korzyści ze stosowania MFGM w różnych populacjach niemowląt i dzieci zestawiono w tabeli 3.

Tab. 2. Korzyści dla mózgu, rozwoju funkcji poznawczych i behawioralnych wynikające ze stosowania MFGM w różnych populacjach

Tab. 3. Korzyści dla odporności i stanu zdrowia jelit wykazane w badaniach klinicznych w różnych populacjach dziecięcych

Podsumowanie

Od 1950 r. mleka modyfikowane przeszły ogromne zmiany i w pewnym stopniu, choć wciąż nieudolnie, starają się naśladować pokarm kobiecy. Wciąż nie mamy co prawda pewności, jakie będą odległe skutki tych modyfikacji, podobnie jak i szerzej omówionego dodatku MGFM do tych mlek, przyznać jednak trzeba, że historia zatoczyła pewne koło. Najpierw pozbyliśmy się ochoczo tłuszczu mleka krowiego, zamieniając go na tłuszcze roślinne, co jak wykazują najnowsze, przedstawione wyżej badania nie było rozwiązaniem najlepszym, gdyż pozbyliśmy się z mleka bardzo ważnych m.in. dla rozwoju OUN składników, które teraz na nowo odkryte zaczynamy do mleka dodawać. Czy będzie to przełom, czy tylko kolejna nowinka, dziś nie sposób jest jeszcze powiedzieć.

PIŚMIENNICTWO

1. Szajewska H. Oligosacharydy pokarmu kobiecego − znane od lat, odkrywane na nowo. Standardy Medyczne – Pediatria 2018;3.
2. Braegger C., Chmielewska A., Decsi T., Kolacek S., Mihatsch W., Moreno L., Pieścik M., Puntis J., Shamir R., Szajewska H., Turck D., van Goudoever J.; ESPGHAN Committee on Nutrition. Supplementation of Infant Formula With Probiotics and/or Prebiotics: A Systematic Review and Comment by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2011; 52: 238–250.
3. Horta B.L., Victora C.G., WHO. Long-term effects of breastfeeding: a systematic review. [Internet]. 2013 [cited 2016 Feb 7]. Available from: //biblio.szoptatasert.hu/sites/default/files/Long-term_effects_of_breastfeeding_WHO2013.pdf
4. Szajewska H., Socha P., Horvath A. i wsp. Zasady żywienia zdrowych niemowląt. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci. Standardy Medyczne Pediatria 2014;11:321–338.
5. Aguilar-Toalá J.E., Garcia-Varela R., Garcia H.S., et al. Postbiotics: An evolving term within the functional foods field.Trends in Food Science & Technology 2018;75:105–114.
6. Grote V., Verduci E., Scaglioni S. et al. Breast milk composition and infant nutrient intakes during the first 12 months of life.Eur J Clin Nutr. 2016 Feb;70(2):250–6.
7. Ryan A.S., Astwood J.D., Gautier S. et al. Effects of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation on neurodevelopment in childhood: a review of human studies. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2010;82(4-6):305–14. 
8. Colombo J1., Carlson S.E., Cheatham C.L. et al. Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infancy reduces heart rate and positively affects distribution of attention. Pediatr Res. 2011;70(4):406–10. 
9. Stolarczyk A., Socha P. Tłuszcze w żywieniu niemowląt. Nowa Pediatria 2002;3:200–203.
10. Gruszfeld D., Mazela J. Tłuszcze w mleku kobiecym i mieszankach dla niemowląt. Standardy Medyczne – Pediatria 2017;14:779–785.
11. McPherson A.V. Isolation and composition of milk fat globule membrane matrial I. From pasteurized milks and creams. J Dairy Res 1984;51(2):279–287.
12. Grummer-Strawn L.M., Reinold C., Krebs N.F. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of World Health Organization and CDC growth charts for children aged 0-59 months in the United States. MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-9):1–15.
13. Dobbing J., Sands J. Quantitative growth and development of human brain. Arch Dis Child. 1973;48(10):757–767.    
14. Georgieff M.K. Nutrition and the developing brain: nutrient priorities and measurement. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):614S–620 S.
15. Ballard O., Morrow A.L. Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am. 2013;60(1):49–74. 
16. Heid H.W., Keenan T.W. Intracellular origin and secretion of milk fat globules. Eur J Cell Biol. 2005;84(2-3):245–58.
17. Dewettinck K., Rombaut R., Thienpont N. et al. Nutritional and technological aspects of milk fat globule membrane material. International Dairy Journal 2008;18:436–457.
18. Kanno C., Secretory membranes of lactating mammary gland. Proteoplasma 1990;159:184–208.
19. Encyclopedia of Dairy Sciences, Second Edition, 2011, Vol. 3, 680-690. San Diego: Academic Press. Elsevier Ltd. Ed. Fuquay, J.W., Fox, P.F., and McSweeney.
20. Danielsen E.M., Hansen G.H. Lipid raft organization and function in brush borders of epithelial cells. Mol Membr Biol 2006;;23:71–79.
21. Vesper E.M., Nikolova-Karakashian M.N. et al. Sphingolipids in food and the emerging importance of sphingolipids to nutrition. J Nutr 1999;129:1239–1250.
22. McJarrow P., Schnell N., Jumpsen J., Clandinin T. Influence of dietary gangliosides on neonatal brain development. Nutr Rev. 2009;67(8):451–63.
23. Ledeen R.W., Canella M.S., Roisen F.J. Neurobiology of gangliosides. Clin Neuropharmacol 1986;9(Suppl 4):331–333.
24. Palmano K., Rowan A., Guillermo R. et al. The role of gangliosides in neurodevelopment. Nutrients 2015;7:3891–3913.
25. Palatin P., Viola G., Bigon E. et al. Pharmacokinetic characterization of phosphatidylserine liposomes in the rat. Proc Naatl Acad Sci USA 1964;51:476–480.
26. Tayebati S.K., Marucci G., Santinelli C. et al. Choline-containing phospholipids: structure-activity relationships versus therapeutic applications. Curr Med Chem 2015;22:4328–4340.
27. Lopez C., Ménard O. Human milk fat globules: polar lipid composition and in situ structural investigations revealing the heterogeneous distribution of proteins and the lateral segregation of sphingomyelin in the biological membrane. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011;83(1):29–41. 
28. Reinhardt T.A., Lippolis J.D. Bovine milk fat globule membrane proteome. J Dairy Res 2006;73:406–416.
29. Wang B., Brand-Miller J. The role and potential of sialic acid in human nutrition. Eur J Clin Nutr. 2003;57(11):1351–69. 
30. Timby N., Domellöf E., Hernell O. et al. Neurodevelopment, nutrition, and growth until 12 mo of age in infants fed a low-energy, low-protein formula supplemented with bovine milk fat globule membranes: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2014;99(4):860–8.
31. Timby N., Hernell O., Vaarala O. et al. Infections in infants fed formula supplemented with bovine milk fat globule membranes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60(3):384–9.
32. Timby N., Domellöf M., Lönnerdal B., Hernell O. Comment on „Safety and Tolerance Evaluation of Milk Fat Globule Membrane-Enriched Infant Formulas: A Randomized Controlled Multicenter Non-Inferiority Trial in Healthy Term Infants”. Clin Med Insights Pediatr. 2015 Jun 18;9:63–4.
33. Zavaleta N., Kvistgaard A.S., Graverholt G. et al. Efficacy of an MFGM-enriched complementary food in diarrhea, anemia, and micronutrient status in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(5):561–8.
34. Veereman-Wauters G., Staelens S., Rombaut R. et al. Milk fat globule membrane (INPULSE) enriched formula milk decreases febrile episodes and may improve behavioral regulation in young children. Nutrition. 2012;28(7-8):749–52.
35. Hari S., Ochiai R., Shioya Y., Katsuragi Y. Safety evaluation of the consumption of high dose milk fat globule membrane in healthy adults: a double-blind, randomized controlled trial with parallel group design. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(7):1172–7.
36. Gurnida D.A., Rowan A.M., Idjradinata P. et al. Association of complex lipids containing gangliosides with cognitive development of 6-month-old infants. Early Hum Dev. 2012;88(8):595–601.
37. Tanaka K., Hosozawa M., Kudo N. et al. The pilot study: sphingomyelin-fortified milk has a positive association with the neurobehavioural development of very low birth weight infants during infancy, randomized control trial. Brain Dev. 2013;35(1):45–52.
38. Zavaleta N., Kvistgaard A.S., Graverholt G. et al. Efficacy of an MFGM-enriched complementary food in diarrhea, anemia, and micronutrient status in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(5):561–8.
39. Timby N., Hernell O., Vaarala O. et al. Infections in infants fed formula supplemented with bovine milk fat globule membranes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60(3):384–9.
40. Newburg D.S., Peterson J.A., Ruiz-Palacios G.M. et al. Role of human-milk lactadherin in protection against symptomatic rotavirus infection. Lancet. 1998;351(9110):1160–4.
41. Rueda R., Maldonado J., Narbona E., Gil A. Neonatal dietary gangliosides. Early Hum Dev. 1998;53 Suppl:S135–47.