Błędy w diagnostyce celiakii u dzieci

Celiakia (choroba trzewna, ang. coeliac disease) jest chorobą autoimmunizacyjną o bardzo zróżnicowanym obrazie klinicznym i częstości szacowanej na około 1% populacji [1]. Obraz kliniczny celiakii bywa porównywany do góry lodowej, której większość jest schowana pod wodą, a widoczna jest zaledwie niewielka część wystająca ponad powierzchnię wody. W odniesieniu do epidemiologii i obrazu klinicznego celiakii oznacza to, że wprawdzie łącznie choruje nawet 1% populacji, ale tylko mały odsetek chorych ma jawne klinicznie objawy zespołu złego wchłaniania, a zdecydowana większość (ponad 90%) to chorzy z objawami o niewielkim stopniu nasilenia, w tym osoby z objawami atypowymi lub wręcz bezobjawowi [1, 2]. Z tego powodu podstawą diagnostyki celiakii jest obecnie screening serologiczny w oparciu o przeciwciała typowe dla tej choroby. 

Według aktualnych zaleceń badaniem przesiewowym w kierunku celiakii powinno być oznaczenie przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgA (IgA-tTG) z jednoczesnym oznaczeniem stężenia całkowitej IgA, aby wykluczyć ewentualny niedobór IgA u badanego dziecka [3]. W tabeli 1 przedstawiono wybrane objawy mogące mieć związek z celiakią stanowiące wskazanie do badań przesiewowych, polegających na oznaczeniu IgA-tTG.

Niestety nadal spotyka się wiele przypadków celiakii rozpoznanej zbyt późno, błędów w diagnozowaniu celiakii, jak również bezzasadnie włączanej diety bezglutenowej u dzieci niemających wykonanych wcześniej badań w kierunku celiakii.

Celiakia – zasady diagnostyki

W opisanym powyżej przypadku rozpoznanie celiakii postawiono ostatecznie bez wykonywania badań endoskopowych i bez badania histopatologicznego wycinków z dwunastnicy. Jest to zgodne z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ESPGHAN), które już od 2012  r. dopuszcza taką ścieżkę diagnostyczną [3]. Warunkiem rozpoznania celiakii bez konieczności wykonywania gastroskopii jest wykazanie u dziecka spożywającego gluten obecności wysokich mian dwóch różnych i niezależnie oznaczanych przeciwciał specyficznych dla celiakii: najlepiej przeciwciał IgA-tTG oraz IgA-EmA, przy czym stężenie IgA-tTG powinno przekraczać 10 razy górną granicę normy (GGN) odgraniczającą wynik ujemny od dodatniego. Dodatkowo zaleca się wykonanie badania genetycznego potwierdzającego obecność u pacjenta genotypu predysponującego do celiakii (HLA-DQ2/DQ8), aczkolwiek narastają dowody, że można zrezygnować nawet z badania genetycznego i oprzeć diagnostykę wyłącznie na badaniach serologicznych [3, 7, 8, 9]. 

Publikowane w ostatnich latach badania potwierdzają, że przeciwciała IgA-tTG cechują się bardzo wysoką czułością i swoistością w rozpoznawaniu celiakii, a wynik IgA-tTG w mianie >10 x GGN jest wręcz patognomoniczny dla celiakii. Nie opisano dotychczas żadnego przypadku, w którym pacjent z objawami mogącymi sugerować celiakię i wynikiem IgA-tTG >10 x GGN miałby ujemny wynik badania genetycznego, wykluczający celiakię [7, 9, 10].

Przypadek kliniczny

Chłopiec K.L., lat 12, zgłosił się wraz ze swoją mamą na konsultację do specjalisty gastroenterologii dziecięcej. Przyczyną konsultacji był niedobór masy ciała i wzrostu oraz przewlekle obserwowane luźniejsze stolce. Mama dziecka już na początku wizyty oświadczyła, że chciałaby wykonać badania w kierunku celiakii, ponieważ chłopiec „miał celiakię, jak był mały”.

Według wywiadu chłopiec mieszkający w małej miejscowości znacznie oddalonej od centrum województwa i od dużych ośrodków miejskich, nie był dotychczas objęty żadną opieką specjalistyczną. Był pod stałą opieką poradni rejonowej, w której nie ma lekarza pediatry. W książeczce zdrowia nie nanoszono pomiarów masy ciała i wzrostu na siatki centylowe, niekompletne były też dane dotyczące badań bilansowych.

W dniu wizyty w poradni gastrologicznej w pomiarach masy ciała i wzrostu zauważalny był ich wyraźny niedobór – wzrost 137 cm (poniżej 3 percentyla), masa ciała 27 kg (poniżej 3 percentyla). Mama dziecka potwierdza, że chłopiec jest najniższy w klasie, mimo że w wieku przedszkolnym jego wzrost był średni na tle grupy rówieśniczej. Dziecko sprawiało wrażenie osłabionego, o obniżonym napędzie. W badaniu fizykalnym bez cech dojrzewania, brzuch nieco wzdęty, perystaltyka słyszalna, wzmożona, skóra sucha, próchnica zębów, poza tym bez istotnych odchyleń od normy. 

Z relacji mamy wynika, że w wieku około 3 lat u chłopca pojawiła się przewlekła biegunka z zahamowaniem przyrostu masy ciała, a w wykonywanych wówczas badaniach stwierdzano niedokrwistość z niedoboru żelaza. Lekarz rejonowy (jak wynika z relacji mamy) nie wykonując żadnych innych badań ani nie kierując chłopca do specjalisty, zaproponował wtedy włączenie diety bezglutenowej, po której biegunka ustąpiła, a przyrosty masy ciała uległy poprawie. Mama zadowolona z efektu diety bezglutenowej stosowała ją mniej lub bardziej ściśle przez okres co najmniej 4 lat. Gdy chłopiec miał około 7 lat, usłyszała od swojego lekarza rejonowego (nie będącego specjalistą pediatrą), że jest już wyleczony z celiakii i może wrócić do normalnej diety. Początkowo nie obserwowano żadnych niepokojących objawów, ale od wieku około 10 lat zauważalne były ponownie słabsze przyrosty masy ciała i nasilające się dolegliwości pod postacią okresowych bólów brzucha, wzdęć i luźniejszych stolców, które nie były jednak diagnozowane aż do momentu znacznego nasilenia objawów w wieku 12 lat.

Konsultujący dziecko specjalista gastroenterologii dziecięcej zlecił badania serologii celiakii (IgA-tTG) oraz oznaczenie stężenia całkowitej IgA, w których uzyskano prawidłowe stężenie IgA total oraz wynik IgA-tTG > 200 IU/ml przy granicy wyniku dodatniego wynoszącej 20 IU/ml. Następnie wykonano oznaczenie przeciwciał IgA-EmA (endomysium mięśni gładkich) oraz badanie genetyczne HLA-DQ2/DQ8, uzyskując silnie dodatni wynik IgA-EmA i dodatni wynik HLA-DQ2 w obu allelach. Na tej podstawie rozpoznano celiakię i zalecono włączenie ścisłej diety bezglutenowej, wydano schematy diety i instrukcje żywieniowe. Poinformowano rodziców i dziecko, że rozpoznanie jest definitywne i ścisła dieta bezglutenowa będzie konieczna najpewniej do końca życia. Uzupełniono diagnostykę o ocenę wieku kostnego i densytometrię, wykazując opóźnienie wieku kostnego o prawie 3 lata w stosunku do wieku metrykalnego oraz wykazując cechy osteopenii w badaniu densytometrycznym. Konsultujący stomatolog potwierdził zaburzenia mineralizacji szkliwa zębów i zmiany próchnicze. 

Po zastosowaniu ścisłej diety bezglutenowej uzyskano niemal całkowite ustąpienie dolegliwości podmiotowych ze strony przewodu pokarmowego oraz zauważalny skok rozwojowy – przyrost wzrostu i masy ciała chłopca.

Omówienie przypadku

W opisanym powyżej przypadku klinicznym jest wysoce prawdopodobne, że celiakia była obecna u dziecka już w wieku około 3 lat i powinna zostać rozpoznana w sposób definitywny w tym wieku. Oczywistym błędem było włączenie diety bezglutenowej „na próbę” bez wcześniejszego wykonania serologii celiakii (IgA-tTG) lub bez skierowania pacjenta do specjalisty. Spowodowało to znaczne opóźnienie rozpoznania celiakii oraz narażenie dziecka na powikłania związane z nieuchronnym powrotem do spożywania glutenu po okresie tak zastosowanej „próbnej” diety bez postawionego w odpowiednim czasie rozpoznania. Wiadomo też, że po dłuższym zastosowaniu diety bezglutenowej pacjenci z celiakią mogą mieć objawy mniej nasilone, ale pomimo tego stałe spożywanie glutenu powoduje u nich nieuchronnie odległe powikłania [1, 4].

Po włączeniu ścisłej diety bezglutenowej należy oczekiwać, że przeciwciała typowe dla celiakii znikną po paru miesiącach, co bardzo utrudnia dalszą diagnostykę, ale mimo to nadal było możliwe przywrócenie prawidłowego postępowania oraz uniknięcie powikłań związanych z ponownym włączeniem glutenu do diety u pacjenta z celiakią. Prawidłowym postepowaniem w opisanym powyżej przypadku byłoby przyznanie się do niewłaściwego zastosowania diety bezglutenowej bez wcześniejszych badań serologicznych IgA-tTG i poinformowanie rodzica, że celiakia jest możliwym rozpoznaniem, a dalsze postepowanie wymaga okresowego oznaczania przeciwciał IgA-tTG po ponownym włączeniu glutenu do diety dziecka [3].

Brak badań serologicznych w kierunku celiakii w wieku 3 lat, gdy pojawiły się objawy mogące sugerować chorobę oraz ponowne włączenie glutenu do diety bez poinformowania pacjenta o konieczności nadzoru i możliwym istnieniu u dziecka celiakii, naraziło chłopca na zaburzenia rozwoju, opóźnienie okresu dojrzewania i potencjalnie nieodwracalne zaburzenia, jak nieosiągnięcie należnej szczytowej masy kostnej, zwiększające ryzyko osteoporozy w wieku dorosłym [5]. Niebagatelnym, choć trudnym do oszacowania ryzykiem, jest narażenie chłopca na długo trwający aktywny proces autoimmunizacyjny zwiększający ryzyko rozwoju innych chorób autoimmunizacyjnych, a w przyszłości być może zwiększający ryzyko choroby nowotworowej [1, 4, 6].
 

Na tej podstawie Grupa Robocza ESPGHAN w materiałach prezentowanych na zjeździe Towarzystwa w roku 2019 zaproponowała kolejną modyfikację kryteriów rozpoznawania celiakii, potwierdzającą brak potrzeby badań endoskopowych u pacjentów z silnie dodatnią serologią IgA-tTG + IgA-EmA i dodatkowo pozwalającą na rezygnację z obligatoryjnych obecnie badań genetycznych u dzieci z takimi wynikami badań serologicznych [8]. Taki zapis ma być obowiązujący w nowych kryteriach diagnostycznych ESPGHAN znajdujących się obecnie w przygotowaniu do druku [Husby S et al European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease
2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019 Oct 17. doi: 10.1097/MPG.0000000000002497].

W przypadku wątpliwości diagnostycznych, nietypowego obrazu klinicznego lub obecności IgA-tTG w mianach niższych niż 10 x GGN oczywiście konieczne jest wykonanie badań endoskopowych z pobraniem licznych wycinków z części zaopuszkowej dwunastnicy oraz z opuszki dwunastnicy [3].

Najnowsze wytyczne przyjęte przez grupę roboczą ESPGHAN i prezentowane na ostatnim sympozjum ESPGHAN w roku 2019 podkreślają także, aby nie używać na pierwszym etapie diagnostyki celiakii przeciwciał przeciwko deamidowanemu peptydowi gliadyny (DPG), ponieważ jest to badanie o wyraźnie mniejszej czułości i swoistości w porównaniu z IgA-tTG [8]. Aktualny zalecany schemat diagnostyki celiakii przedstawia rycina 1. 

Celiakia – najczęstsze błędy diagnostyczne

Błędy w diagnostyce celiakii można podzielić na błędy wynikające z prostego nieprzestrzegania aktualnych schematów rozpoznawania celiakii oraz na błędy w interpretacji uzyskanych wyników badań.

Tab. 1. Objawy stanowiące wskazanie do wykonywania przesiewowych badań serologicznych w kierunku celiakii (IgA-tTG + IgA całkowite)

Najczęstsze błędy wynikające z niestosowania się do wytycznych diagnostyki celiakii

1) Włączanie diety bezglutenowej wyłącznie na podstawie dodatniego wyniku badania genetycznego HLA-DQ2/DQ8

Celiakia jest chorobą o podłożu genetycznym i obecność HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 jest niezbędnym warunkiem uruchomienia reakcji autoimmunologicznej [1, 3, 4]. Oznacza to, że ujemny wynik badania genetycznego pozwala na definitywne wykluczenie celiakii u pacjenta. Jednakże dodatni genotyp DQ2 lub DQ8 ma w populacji europejskiej aż 25–30% ludzi, ale tylko 3–4% z nich zachoruje na celiakię! Ponad 95% ludzi z dodatnim genotypem predysponującym do celiakii nigdy w życiu nie rozwinie tej choroby nawet pomimo spożywania pełnych dawek glutenu w diecie [1, 4, 10, 11]. Sam dodatni wynik badania genetycznego HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 nie pozwala więc ani na rozpoznanie celiakii, ani nie upoważnia do zmiany diety; jest jedynie wskazaniem do wykonania oznaczenia IgA-tTG z jednoczesnym oznaczeniem stężenia całkowitej IgA. W przypadku prawidłowego stężenia IgA i ujemnego IgA-tTG nie podejmujemy żadnych dalszych działań. Można rozważyć okresowe oznaczanie IgA-tTG (co 1–2 lata lub w momencie pojawienia się nowych dolegliwości) [3, 8, 9].
 

 Ryc. 1. Algorytm postępowania w przypadku objawów mogących sugerować celiakię u dzieci

2) Włączanie diety bezglutenowej „na próbę” bez wcześniejszego oznaczania przeciwciał typowych dla celiakii

Konsekwencje takiego błędnego postępowania opisano dokładnie w omówieniu przytoczonego na wstępie opisu przypadku i wydają się nie wymagać dalszego komentarza. Jest to moim zdaniem najczęstszy i potencjalnie chyba najbardziej szkodliwy dla pacjenta błąd, jaki może popełnić lekarz lub rodzic dziecka.

3) Włączanie diety bezglutenowej wyłącznie na podstawie dodatniego wyniku IgA-tTG, ale nieprzekraczającego 10 x górnej granicy normy

W wielu chorobach autoimmunizacyjnych (jak na przykład w cukrzycy typu 1) możliwa jest obecność w surowicy dziecka dodatnich przeciwciał IgA-tTG, ale w niskich mianach, bez jednoczesnego zaniku śluzówki jelita cienkiego, bez objawów celiakii i bez poprawy po ewentualnym włączeniu diety bezglutenowej. Opisywano nawet samoistną negatywizację słabo dodatnich IgA-tTG u takich pacjentów [12, 13]. Decyzja o ewentualnej diecie bezglutenowej u dziecka ze słabo dodatnim IgA-tTG wymaga pełnej diagnostyki, w tym badań endoskopowych i decyzji doświadczonego lekarza specjalisty gastroenterologii dziecięcej.

Możliwe błędy wynikające z nieprawidłowej interpretacji zleconych badań

1) Brak weryfikacji ujemnego wyniku IgA-tTG u dzieci do końca 2. roku życia oraz u dzieci z niedoborem IgA

U pacjentów z niedoborem IgA nie są generowane przeciwciała tTG w klasie IgA i oznaczenie IgA-tTG może dać wynik fałszywie ujemny pomimo istniejącej celiakii. Z tego powodu zawsze należy oznaczać jednocześnie stężenie IgA total, a w przypadku potwierdzenia niedoboru IgA powtórzyć oznaczenie transglutaminazy w klasie IgG (IgG-tTG) [1, 3].

Badanie serologiczne IgA-tTG może też być fałszywie ujemne u dzieci do końca 2. r.ż., które mogą jeszcze nie generować odpowiedniego miana przeciwciał pomimo rozpoczynającej się celiakii i zaniku kosmków jelita cienkiego. Zdarzają się także pacjenci z potwierdzoną celiakią, ale ujemną serologią celiakii pomimo istnienia zaniku kosmków jelita cienkiego. Zwykle jest to spowodowane specyfiką ich układu odpornościowego – są to tzw. leniwcy odpornościowi, późno generujący przeciwciała lub pacjenci, u których następuje wybiórcze gromadzenie się przeciwciał IgA-tTG podśluzówkowo w postaci kompleksów immunologicznych zamiast ich obecności w surowicy [14, 15, 16].

2) Wykonywanie jako badania pierwszego rzutu oznaczenia przeciwciał DPG (przeciwko deamidowanemu peptydowi gliadyny)

Przeciwciała DPG pomimo wiązanych z nimi dużych nadziei wydają się ustępować zarówno czułością, jak i swoistością przeciwciałom IgA-tTG oraz IgA-EmA. Wykonywanie DPG jako jedynego testu diagnostycznego w przesiewie w kierunku celiakii naraża pacjenta na zwiększone ryzyko wyniku fałszywie ujemnego lub fałszywie dodatniego i nieprawidłowe rozpoznanie lub niepotrzebną nadmierną diagnostykę [8].

Podsumowanie

• Podstawowym narzędziem w diagnostyce celiakii u dzieci jest tzw. screening serologiczny, czyli oznaczenie w surowicy przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgA (IgA-tTG) z jednoczesnym oznaczeniem stężenia całkowitej IgA. 
• Nigdy nie wprowadzamy diety bezglutenowej „na próbę” bez wcześniejszego oznaczenia serologii celiakii – przeciwciał IgA-tTG!
• Nie ma żadnego uzasadnienia wprowadzanie diety bezglutenowej lub ograniczanie spożycia glutenu u dzieci mających dodatni wynik badania genetycznego HLA-DQ2/DQ8, o ile nie towarzyszy temu dodatnia serologia celiakii. 
• U dzieci z objawami sugerującymi celiakię i bardzo wysokim mianem przeciwciał IgA-tTG (powyżej 10 x górna granica normy), można postawić definitywne rozpoznanie celiakii bez wykonywania badania endoskopowego i bez pobierania wycinków z dwunastnicy. Prawdopodobnie nie jest też konieczne wykonywanie badania genetycznego HLA-DQ2/DQ8 (nowe wytyczne ESPGHAN z roku 2019 – w druku). 

Piśmiennictwo

1. Glissen Brown J.R., Singh P.: Coeliac disease. Paediatrics and International Child Health 2019;39:23–31.
2. West J., Logan R.F., Hill P.G., Khaw K.T.: The iceberg of celiac disease: what is below the waterline? Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jan;5(1):59–62.
3. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabó I. i wsp.: European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136–160. 
4. Lebwohl B., Sanders D.S., Green P.H.R.: Coeliac disease. Lancet. 2018;391:70–81. 
5. Singh P., Garber J.J.: Implementation and adherence to osteoporosis screening guidelines among coeliac disease patients. Dig Liver Dis. 2016;48:1451–1456.
6. Rubio-Tapia A., Kyle R.A., Kaplan E.L. i wsp.: Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009;137:88–93.
7. Werkstetter K.J., Korponay-Szabo I.R., Popp A. i wsp.: Accuracy in diagnosis of celiac disease without biopsies in clinical practice. Gastroenterology. 2017;153:924–935. 
8. ESPGHAN 52 nd Annual Meeting – Glasgow, United Kingdom, 2019 – materiały zjazdowe.
9. Wolf J., Petroff D., Richter T.: Validation of Antibody-Based Strategies for Diagnosis of Pediatric Celiac Disease Without Biopsy. Gastroenterology 2017;153:410–419.
10. Wolf J., Hasenclever D., Petroff D. i wsp.: Antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy-controlled, international, multicentre study of 376 children with coeliac disease and 695 controls. PLoS One 2014;9:e97853. 
11. Mubarak A., Spierings E., Wolters V. et al.: Human leukocyte antigen DQ2.2 and celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:428–430. 
12. Akirov A, Pinhas-Hamiel O.: Co-occurrence of type 1 diabetes mellitus and celiac disease. World J Diabetes 2015;6:707-714.
13. Elfstrom P., Sundstrom J., Ludvigsson J.F.: Systematic review with meta-analysis: association between coeliac disease and type 1 diabetes. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:1123–1132.
14. Volta U., Caio G., Boschetti E. et al.: Seronegative celiac disease: shedding light on an obscure clinical entity. Dig Liver Dis 2016;48:1018–1022. 
15. Cukrowska B., Sowińska A., Bierła J.B., Czarnowska E., Rybak A., Grzybowska-Chlebowczyk U.: Intestinal epithelium, intraepithelial lymphocytes and the gut microbiota – Key players in the pathogenesis of celiac disease. World J Gastroenterol. 2017 Nov 14;23(42):7505–7518.
16. Kamboj A.K., Oxentenko A.S. Clinical and histologic mimickers of celiac disease. Clin Transl Gastroenterol. 2017;8:e114.