Antybiotykoterapia ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Definicja, etiologia i epidemiologia

Bakteryjne, ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest ostrym, inwazyjnym zakażeniem najczęściej wywołanym przez bakterie otoczkowe (poza okresem noworodkowym), które zajmuje błony i przestrzenie płynowe otaczające mózg i rdzeń kręgowy [1, 2]. Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych cechuje się szybką progresją i rozwojem objawów w ciągu kilku godzin do maksymalnie kilku dni. Najczęstsze czynniki etiologiczne bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zestawiono w tab. 1.

Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest rzadką chorobą zakaźną w Polsce [3, 4]. Bierne monitorowanie przez zgłoszenia lekarzy przesyłane do stacji sanitarno-epidemiologicznych wskazują na roczną zapadalność około 3 przypadków na 100 000 populacji. W ostatnich 10 latach ropne zapalenie opon było głównie chorobą dzieci, a najczęstszymi czynnikami etiologicznymi były: meningokoki, pneumokoki i Haemophilus influenzae typu b.
Wprowadzenie powszechnych, rutynowych szczepień niemowląt i dzieci przeciwko H. influenzae typu b znacząco zmniejszyło częstość zakażeń wywołanych przez ten drobnoustrój. W następstwie w krajach, które wprowadziły powszechne szczepienia, także w Polsce zmniejszyła się całkowita zapadalność na bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [3–5].

Patofizjologia

Najczęstszą drogą zakażenia jest rozsiew krwiopochodny. Początkowo dochodzi do kolonizacji jamy nosowo-gardłowej przez drobnoustroje chorobotwórcze. Następnie bakterie pokonują barierę śluzówkową, co prowadzi do bakteriemii i inwazji opon z silną odpowiedzią zapalną w przestrzeni podpajęczynówkowej [2]. Następstwami reakcji zapalnej są zwiększona przepuszczalność bariery krew–mózg, zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego oraz zwiększone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym [1, 2].

Pochodną uszkodzenia bariery i stanu zapalnego jest też obniżenie stężenia glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym. Progresja zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych może prowadzić do rozwoju obrzęku mózgu, co dodatkowo zwiększa ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego i może wikłać się wgłobieniem. Zapalenie naczyń krwionośnych przestrzeni podpajęczynówkowej może z kolei prowadzić do ich zakrzepicy oraz niedokrwienia i udaru mózgu [2].

Obraz kliniczny

Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest poważną, obłożną chorobą zakaźną [1, 2]. Stan pacjenta jest zwykle ciężki lub średnio ciężki. Chore dzieci najczęściej przyjmują wymuszoną pozycję z usztywnionym karkiem, odchyloną ku tyłowi głową oraz nogami przygiętymi w kolanach i stawach biodrowych. Zazwyczaj są rozdrażnione, cierpiące i skarżą się na złe samopoczucie, silne bóle głowy, nudności, przeczulicę oraz światłowstręt [1, 2]. Choroba najczęściej przebiega z wysoką gorączką, sennością i towarzyszącymi wymiotami. U niemowląt charakterystyczne jest wypukłe, tętniące ciemię [1, 2]. W zaawansowanych stadiach choroby poza sennością występują ilościowe zaburzenia świadomości. W każdej fazie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych mogą wystąpić drgawki. W badaniu lekarskim poza wyraźną sztywnością karku zwykle stwierdza się dodatnie objawy oponowe (np. objaw Kerniga i Brudzińskiego). Czasami mogą wystąpić porażenia nerwów czaszkowych, bardzo rzadko ogniskowe objawy neurologiczne. Zakażeniom wywołanym przez meningokoki, rzadziej przez inne drobnoustroje, może towarzyszyć wybroczynowa wysypka [1, 2].

Rozpoznanie

Diagnostyka różnicowa ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o innej etiologii (wirusowe, gruźlicze), zapalenie mózgu, krwotok podpajęczynówkowy oraz rzadkie neuroinfekcje, jak np. neglerioza (choroba wywołana przez pierwotniaki) [1, 2]. Odróżnienie bakteryjnego od wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych na podstawie danych klinicznych jest trudne, dlatego wymaga wykonania badań laboratoryjnych. Jeszcze trudniejsze jest różnicowanie z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, które czasami może przebiegać ostro i wówczas może być łatwo pomylone z ropnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych [2]. Wirusowe zapalenie opon podobnie jak ropne przebiega z bólem głowy i gorączką, ale pacjenci zazwyczaj są w lepszym stanie ogólnym i mają mniej nasilone objawy. Z kolei w zapaleniu mózgu wyraźne są zaburzenia świadomości i najczęściej występują objawy ogniskowe. Najbardziej typowym objawem krwotoku podpajęczynówkowego jest silny ból głowy o nagłym początku. Neglerioza jest rzadkim schorzeniem, które pod względem klinicznym przypomina ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ale posiewy krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego dają wyniki ujemne, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym poprzez staranne badania mikroskopowe można wykryć pierwotniaki przypominające ameby. W wywiadzie chorzy zazwyczaj podają kąpiele w ciepłych wodach słodkowodnych, np. gorących źródłach, jeziorach lub stawach [2].

Wirusowe zapalenie opon, podobnie jak ropne, przebiega z bólem głowy i gorączką, ale pacjenci zazwyczaj są w lepszym stanie ogólnym i mają mniej nasilone objawy

Najważniejszym badaniem diagnostycznym jest nakłucie lędźwiowe (punkcja lędźwiowa), która powinna być wykonana u wszystkich pacjentów z podejrzeniem ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przy braku bezwzględnych przeciwwskazań [2]. Wykonanie tomografii komputerowej (CT) nie jest konieczne przed wykonaniem nakłucia lędźwiowego, chyba że występują ogniskowe objawy neurologiczne lub wywiad wskazuje na długotrwały rozwój choroby (podejrzenie guza lub ropnia mózgu) [2]. Przydatność badań obrazowych jest ograniczona, gdyż nie pomagają one ustalić rozpoznania ani określić etiologii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Płyn mózgowo-rdzeniowy należy ocenić pod względem liczby komórek (pleocytoza), stężenia białka i glukozy oraz wykonać preparat bezpośredni barwiony metodą Grama i posiew [1–3]. Dla ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych typowe jest wzmożone ciśnienie płynu, znacznie zwiększona liczba białych krwinek (najczęściej powyżej 1000 w mm3), zazwyczaj z przewagą neutrofili, zwiększone stężenia białka (> 50 mg/dl) oraz zmniejszone stężenie glukozy (< 40% stężenia glukozy w surowicy krwi) [2, 3]. Barwienie metodą Grama może ujawnić obecność Gram dodatnich lub Gram ujemnych bakterii, co może być bardzo pomocne w wyborze antybiotykoterapii. W wirusowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych liczba białych ciałek w płynie również może być zwiększona, jednak z reguły nie przekracza 1000 komórek/mm3, w rozmazie dominują komórki jednojądrzaste, limfocyty i monocyty, a stężenie glukozy zwykle jest prawidłowe lub tylko nieznacznie obniżone. Najlepszym sposobem, aby potwierdzić rozpoznanie wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, jest wykrycie wirusowego czynnika etiologicznego metodą PCR [2].

Leczenie

Leczenie ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych polega na odpowiedniej antybiotykoterapii oraz wspomagającym podaniu kortykosterydów (powyżej 6 tyg.ż.) [1–3, 5]. O ile to możliwe, nakłucie lędźwiowe powinno zostać wykonane przed podaniem antybiotyków. Jednakże, ze względu na zagrożenie życia chorego, szybkie podanie antybiotyków jest tak ważne, że nie powinno się go opóźniać z jakiegokolwiek powodu, w tym z braku możliwości wykonania nakłucia lędźwiowego [1, 2]. Punkcję lędźwiową należy wykonać jak najszybciej, nawet jeśli rozpoczęto już podawanie antybiotyków, gdyż tylko wynik badania płynu mózgowo-rdzeniowego umożliwia potwierdzenie rozpoznania a wynik posiewu lub PCR pozwala ustalić etiologię zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Przydatność kliniczna określenia czynnika etiologicznego jest tak duża, że zawsze uzasadnia wykonanie punkcji i jest warta włożonego wysiłku [1–3].

Leczenie empiryczne przed określeniem czynnika etiologicznego ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

W początkowej fazie, przed wyizolowaniem czynnika etiologicznego antybiotykoterapia ma charakter empiryczny. Antybiotyki na podstawie lokalnych danych epidemiologicznych wybieramy tak, by objąć ich działaniem najbardziej prawdopodobne drobnoustroje chorobotwórcze [2, 3, 5]. Ważnych wskazówek dostarczają: wiek chorego, wykonane szczepienia ochronne, obecność lub brak czynników ryzyka, takich jak np. zapalenie ucha środkowego lub zatok czy niedawny zabieg neurochirurgiczny. Przy doborze antybiotyku i jego dawkowania bierzemy pod uwagę zdolność do przekraczania bariery krew–mózg i osiągania skutecznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rekomendacje dotyczące leczenia opierają się ponadto na wrażliwości patogenów in vitro, właściwościach farmakodynamicznych oraz doświadczeniu klinicznym [1–3, 5].
Najbardziej prawdopodobną etiologię w zależności od wieku przedstawiono w tab. 1.

 

Grupa pacjentów	Najczęstsza etiologia	Zalecane antybiotyki
< 1. m.ż.	Streptococcus agalactiae, Escherichia coli,  Listeria monocytogenes	Ampicylina + cefotaksym  lub ampicylina + aminoglikozyd
1.–23. m.ż.	Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,  S. agalactiae, Haemophilus influenzae, E. coli	Cefotaksym + wankomycyna lub ceftriakson + wankomycyna
2.–50. r.ż.	N. meningitidis, S. pneumoniae	Cefotaksym + wankomycyna  lub  ceftriakson + wankomycyna
> 50. r.ż.	S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae	Cefotaksym + wankomycyna + ampicylina  lub  ceftriakson + wankomycyna + ampicylina
Stany przebiegające z urazem czaszki
Złamanie podstawy czaszki	S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes	Cefotaksym albo ceftriakson + wankomycyna
Uraz penetrujący	Gronkowce (Staphylococcus aureus i szczepy koagulazoujemne, w szczególności Staphylococcus epidermidis), tlenowe pałeczki Gram-ujemne (w tym Pseudomonas aeruginosa)	Ceftazydym + wankomycyna lub cefepim +  + wankomycyna lub meropenem + wankomycyna
Po zabiegach neurochirurgicznych	Tlenowe pałeczki Gram-ujemne (w tym Pseudomonas aeruginosa) Gronkowce (Staphylococcus aureus i szczepy koagulazoujemne, w szczególności Staphylococcus epidermidis)	Ceftazydym + wankomycyna albo cefepim + + wankomycyna lub meropenem + wankomycyna
„Zastawkowe” zakażenia OUN	Gronkowce (Staphylococcus aureus i szczepy koagulazoujemne, w szczególności Staphylococcus epidermidis), enterokoki, tlenowe pałeczki  Gram-ujemne (w tym Pseudomonas aeruginosa)	Ceftazydym + wankomycyna albo cefepim + + wankomycyna lub meropenem + wankomycyna

Tab. 2. Czas trwania terapii w zależności od etiologii [7]

Etiologia	Czas trwania terapii
Neisseria meningitidis	7 dni
Streptococcus pneumoniae	10–14 dni
Haemophilus influenzae typu B	7–10 dni
Staphylococcus aureus	14 dni
Listeria monocytogenes	> 21 dni
Gram-ujemne pałeczki jelitowe i Pseudomonas aeruginosa	> 21 dni
Streptococcus agalactiae	14–21 dni
Nieustalona etiologia	10–14 dni

U dzieci powyżej 1. m.ż. leczenie musi objąć pneumokoki (Streptococcus pneumoniae), meningokoki (Neisseria meningitidis) oraz Haemophilus influenzae, dlatego przez lata złotym standardem było podanie cefalosporyn III generacji, cefotaksymu lub ceftriaksonu. Antybiotyki te penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz są skuteczne wobec najczęstszych drobnoustrojów wywołujących zapalenie opon z wyłączeniem bakterii L. monocytogenes oraz niektórych szczepów S. pneumoniae opornych na penicyliny [9, 10]. Na podstawie badań z randomizacją wykazano przewagę cefalosporyn III generacji nad cefalosporynami II generacji (w tym cefuroksymem) oraz chloramfenikolem [6–8]. Rosnąca oporność S. pneumoniae na antybiotyki beta-laktamowe (w tym ceftriakson) zmusiła do wprowadzenia antybiotykoterapii skojarzonej cefalosporyną III generacji z wankomycyną. U noworodków początkowe leczenie empiryczne musi ponadto objąć Streptococcus agalactiae, Escherichia coli oraz List...