Antybiotykoterapia ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Definicja, etiologia i epidemiologia

Bakteryjne, ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest ostrym, inwazyjnym zakażeniem najczęściej wywołanym przez bakterie otoczkowe (poza okresem noworodkowym), które zajmuje błony i przestrzenie płynowe otaczające mózg i rdzeń kręgowy [1, 2]. Bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych cechuje się szybką progresją i rozwojem objawów w ciągu kilku godzin do maksymalnie kilku dni. Najczęstsze czynniki etiologiczne bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych zestawiono w tab. 1.

Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest rzadką chorobą zakaźną w Polsce [3, 4]. Bierne monitorowanie przez zgłoszenia lekarzy przesyłane do stacji sanitarno-epidemiologicznych wskazują na roczną zapadalność około 3 przypadków na 100 000 populacji. W ostatnich 10 latach ropne zapalenie opon było głównie chorobą dzieci, a najczęstszymi czynnikami etiologicznymi były: meningokoki, pneumokoki i Haemophilus influenzae typu b.
Wprowadzenie powszechnych, rutynowych szczepień niemowląt i dzieci przeciwko H. influenzae typu b znacząco zmniejszyło częstość zakażeń wywołanych przez ten drobnoustrój. W następstwie w krajach, które wprowadziły powszechne szczepienia, także w Polsce zmniejszyła się całkowita zapadalność na bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [3–5].

Patofizjologia

Najczęstszą drogą zakażenia jest rozsiew krwiopochodny. Początkowo dochodzi do kolonizacji jamy nosowo-gardłowej przez drobnoustroje chorobotwórcze. Następnie bakterie pokonują barierę śluzówkową, co prowadzi do bakteriemii i inwazji opon z silną odpowiedzią zapalną w przestrzeni podpajęczynówkowej [2]. Następstwami reakcji zapalnej są zwiększona przepuszczalność bariery krew–mózg, zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego oraz zwiększone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym [1, 2].

Pochodną uszkodzenia bariery i stanu zapalnego jest też obniżenie stężenia glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym. Progresja zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych może prowadzić do rozwoju obrzęku mózgu, co dodatkowo zwiększa ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego i może wikłać się wgłobieniem. Zapalenie naczyń krwionośnych przestrzeni podpajęczynówkowej może z kolei prowadzić do ich zakrzepicy oraz niedokrwienia i udaru mózgu [2].

Obraz kliniczny

Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest poważną, obłożną chorobą zakaźną [1, 2]. Stan pacjenta jest zwykle ciężki lub średnio ciężki. Chore dzieci najczęściej przyjmują wymuszoną pozycję z usztywnionym karkiem, odchyloną ku tyłowi głową oraz nogami przygiętymi w kolanach i stawach biodrowych. Zazwyczaj są rozdrażnione, cierpiące i skarżą się na złe samopoczucie, silne bóle głowy, nudności, przeczulicę oraz światłowstręt [1, 2]. Choroba najczęściej przebiega z wysoką gorączką, sennością i towarzyszącymi wymiotami. U niemowląt charakterystyczne jest wypukłe, tętniące ciemię [1, 2]. W zaawansowanych stadiach choroby poza sennością występują ilościowe zaburzenia świadomości. W każdej fazie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych mogą wystąpić drgawki. W badaniu lekarskim poza wyraźną sztywnością karku zwykle stwierdza się dodatnie objawy oponowe (np. objaw Kerniga i Brudzińskiego). Czasami mogą wystąpić porażenia nerwów czaszkowych, bardzo rzadko ogniskowe objawy neurologiczne. Zakażeniom wywołanym przez meningokoki, rzadziej przez inne drobnoustroje, może towarzyszyć wybroczynowa wysypka [1, 2].

Rozpoznanie

Diagnostyka różnicowa ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o innej etiologii (wirusowe, gruźlicze), zapalenie mózgu, krwotok podpajęczynówkowy oraz rzadkie neuroinfekcje, jak np. neglerioza (choroba wywołana przez pierwotniaki) [1, 2]. Odróżnienie bakteryjnego od wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych na podstawie danych klinicznych jest trudne, dlatego wymaga wykonania badań laboratoryjnych. Jeszcze trudniejsze jest różnicowanie z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, które czasami może przebiegać ostro i wówczas może być łatwo pomylone z ropnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych [2]. Wirusowe zapalenie opon podobnie jak ropne przebiega z bólem głowy i gorączką, ale pacjenci zazwyczaj są w lepszym stanie ogólnym i mają mniej nasilone objawy. Z kolei w zapaleniu mózgu wyraźne są zaburzenia świadomości i najczęściej występują objawy ogniskowe. Najbardziej typowym objawem krwotoku podpajęczynówkowego jest silny ból głowy o nagłym początku. Neglerioza jest rzadkim schorzeniem, które pod względem klinicznym przypomina ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, ale posiewy krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego dają wyniki ujemne, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym poprzez staranne badania mikroskopowe można wykryć pierwotniaki przypominające ameby. W wywiadzie chorzy zazwyczaj podają kąpiele w ciepłych wodach słodkowodnych, np. gorących źródłach, jeziorach lub stawach [2].

Wirusowe zapalenie opon, podobnie jak ropne, przebiega z bólem głowy i gorączką, ale pacjenci zazwyczaj są w lepszym stanie ogólnym i mają mniej nasilone objawy

Najważniejszym badaniem diagnostycznym jest nakłucie lędźwiowe (punkcja lędźwiowa), która powinna być wykonana u wszystkich pacjentów z podejrzeniem ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przy braku bezwzględnych przeciwwskazań [2]. Wykonanie tomografii komputerowej (CT) nie jest konieczne przed wykonaniem nakłucia lędźwiowego, chyba że występują ogniskowe objawy neurologiczne lub wywiad wskazuje na długotrwały rozwój choroby (podejrzenie guza lub ropnia mózgu) [2]. Przydatność badań obrazowych jest ograniczona, gdyż nie pomagają one ustalić rozpoznania ani określić etiologii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Płyn mózgowo-rdzeniowy należy ocenić pod względem liczby komórek (pleocytoza), stężenia białka i glukozy oraz wykonać preparat bezpośredni barwiony metodą Grama i posiew [1–3]. Dla ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych typowe jest wzmożone ciśnienie płynu, znacznie zwiększona liczba białych krwinek (najczęściej powyżej 1000 w mm3), zazwyczaj z przewagą neutrofili, zwiększone stężenia białka (> 50 mg/dl) oraz zmniejszone stężenie glukozy (< 40% stężenia glukozy w surowicy krwi) [2, 3]. Barwienie metodą Grama może ujawnić obecność Gram dodatnich lub Gram ujemnych bakterii, co może być bardzo pomocne w wyborze antybiotykoterapii. W wirusowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych liczba białych ciałek w płynie również może być zwiększona, jednak z reguły nie przekracza 1000 komórek/mm3, w rozmazie dominują komórki jednojądrzaste, limfocyty i monocyty, a stężenie glukozy zwykle jest prawidłowe lub tylko nieznacznie obniżone. Najlepszym sposobem, aby potwierdzić rozpoznanie wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, jest wykrycie wirusowego czynnika etiologicznego metodą PCR [2].

Leczenie

Leczenie ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych polega na odpowiedniej antybiotykoterapii oraz wspomagającym podaniu kortykosterydów (powyżej 6 tyg.ż.) [1–3, 5]. O ile to możliwe, nakłucie lędźwiowe powinno zostać wykonane przed podaniem antybiotyków. Jednakże, ze względu na zagrożenie życia chorego, szybkie podanie antybiotyków jest tak ważne, że nie powinno się go opóźniać z jakiegokolwiek powodu, w tym z braku możliwości wykonania nakłucia lędźwiowego [1, 2]. Punkcję lędźwiową należy wykonać jak najszybciej, nawet jeśli rozpoczęto już podawanie antybiotyków, gdyż tylko wynik badania płynu mózgowo-rdzeniowego umożliwia potwierdzenie rozpoznania a wynik posiewu lub PCR pozwala ustalić etiologię zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Przydatność kliniczna określenia czynnika etiologicznego jest tak duża, że zawsze uzasadnia wykonanie punkcji i jest warta włożonego wysiłku [1–3].

Leczenie empiryczne przed określeniem czynnika etiologicznego ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

W początkowej fazie, przed wyizolowaniem czynnika etiologicznego antybiotykoterapia ma charakter empiryczny. Antybiotyki na podstawie lokalnych danych epidemiologicznych wybieramy tak, by objąć ich działaniem najbardziej prawdopodobne drobnoustroje chorobotwórcze [2, 3, 5]. Ważnych wskazówek dostarczają: wiek chorego, wykonane szczepienia ochronne, obecność lub brak czynników ryzyka, takich jak np. zapalenie ucha środkowego lub zatok czy niedawny zabieg neurochirurgiczny. Przy doborze antybiotyku i jego dawkowania bierzemy pod uwagę zdolność do przekraczania bariery krew–mózg i osiągania skutecznego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Rekomendacje dotyczące leczenia opierają się ponadto na wrażliwości patogenów in vitro, właściwościach farmakodynamicznych oraz doświadczeniu klinicznym [1–3, 5].
Najbardziej prawdopodobną etiologię w zależności od wieku przedstawiono w tab. 1.

Tab. 2. Czas trwania terapii w zależności od etiologii [7]

U dzieci powyżej 1. m.ż. leczenie musi objąć pneumokoki (Streptococcus pneumoniae), meningokoki (Neisseria meningitidis) oraz Haemophilus influenzae, dlatego przez lata złotym standardem było podanie cefalosporyn III generacji, cefotaksymu lub ceftriaksonu. Antybiotyki te penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz są skuteczne wobec najczęstszych drobnoustrojów wywołujących zapalenie opon z wyłączeniem bakterii L. monocytogenes oraz niektórych szczepów S. pneumoniae opornych na penicyliny [9, 10]. Na podstawie badań z randomizacją wykazano przewagę cefalosporyn III generacji nad cefalosporynami II generacji (w tym cefuroksymem) oraz chloramfenikolem [6–8]. Rosnąca oporność S. pneumoniae na antybiotyki beta-laktamowe (w tym ceftriakson) zmusiła do wprowadzenia antybiotykoterapii skojarzonej cefalosporyną III generacji z wankomycyną. U noworodków początkowe leczenie empiryczne musi ponadto objąć Streptococcus agalactiae, Escherichia coli oraz Listeria monocytogenes. Listerie należy uwzględnić ponadto u dzieci z zaburzeniami odporności typu komórkowego i podać dodatkowo ampicylinę. Jeżeli prawdopodobne jest zakażenie Pseudomonas aeruginosa, np. po zabiegach neurochirurgicznych, zamiast ceftriaksonu należy podać ceftazydym [1, 3]. Dylematy związane z doborem antybiotyku rozwiązuje zidentyfikowanie chorobotwórczego drobnoustroju i określenie jego lekowrażliwości. 

Czas trwania antybiotykoterapii ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych nie został dokładnie określony. Zazwyczaj meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych leczy się przez 7 dni, a neuroinfekcje pneumokokowe przez 10 do 14 dni. Listeria monocytogenes wymaga przynajmniej 21 dni leczenia [1, 3, 7, 12]. Szczegóły przedstawiono w tab. 2. Czas trwania antybiotykoterapii staje się dużym problemem przy nieustalonej etiologii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W takich przypadkach kierujemy się najbardziej prawdopodobną etiologią i odpowiedzią kliniczną na leczenie, konieczne bywa także wykonanie kontrolnej punkcji lędźwiowej [1, 5].

U dzieci powyżej 6. tyg.ż. jako leczenie wspomagające zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych powszechnie stosuje się sterydoterapię. Wykazano, że podanie deksametazonu zmniejsza ryzyko powikłań neurologicznych w zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez pneumokoki oraz H. influenzae, dlatego jest to powszechnie stosowana praktyka niezależnie od etiologii pomimo braku wystarczających przesłanek naukowych 
[1, 2, 3, 13]. U dzieci stosuje się dwa równorzędne sposoby podawania dożylnego deksametazonu: 0,8 mg/kg m.c./dobę w 2 dawkach podzielonych (co 12 godz. 0,4 mg/kg) przez pierwsze 2 dni choroby albo zalecane w USA czterodniowe leczenie 0,6 mg/kg m.c./dobę, w 4 dawkach podzielonych (co 6 godz. 0,15 mg/kg) [1, 3, 13].

Leczenie empiryczne

U niemowląt powyżej 1. m.ż. w leczeniu empirycznym zaleca się stosowanie dużych dawek leków [3]:

• ceftriakson 100 mg/kg mc na dobę w 1–2 dawkach (maks. 4 g/dobę) 
• lub
• cefotaksym 225–300 mg/kg mc na dobę w 3–4 dawkach (maks. 12 g/dobę)
• plus
• wankomycyna 60 mg/kg na dobę w 4 dawkach (maks. 4 g/dobę).

U noworodków poniżej 1. m.ż. w leczeniu empirycznym powinno się zastosować [3]:

• ampicylinę (0.–7. d.ż. w dawce 150–300 mg/kg w 3 dawkach; 7.–28. d.ż. w dawce 300–400 mg/kg w 3–4 dawkach)
• plus
• cefotaksym (0.–7. d.ż. w dawce 100–150 mg/kg w 2–3 dawkach; 7.–28. d.ż. w dawce 150–200 mg/kg w 3–4 dawkach)
• lub
• amikacynę (0.–7. d.ż. w dawce 15–20 mg/kg w 2 dawkach; 7.–28. d.ż. w dawce 30 mg/kg w 3 dawkach).

Niektóre badania sugerują, by w przypadku konieczności objęcia leczeniem szerszego zakresu czynników bakteryjnych, np. opornych S. pneumoniae i P. aeruginosa, rozważyć zastosowanie cefalosporyny IV generacji – cefepimu [11].

Leczenie po określeniu czynnika etiologicznego: terapia celowana 

Po potwierdzeniu etiologii pneumokokowej leczenie dobieramy w zależności od lekooporności. W przypadku pneumokoków wrażliwych na penicylinę dopuszcza się zastosowanie penicyliny krystalicznej w monoterapii (300 000 j/kg na dobę w 4 dawkach dożylnie) lub kontynuację leczenia samą cefalosporyną III generacji [3]. W sytuacji oporności S. pneumoniae kontynuujemy leczenie wankomycyną oraz cefalosporyną III generacji w dużych dawkach. W przypadku potwierdzenia etiologii meningokokowej dopuszcza się zmianę leczenia na penicylinę krystaliczną (250 000–300 000 j/kg w 4–6 dawkach dożylnie) – deeskalacja antybiotykoterapii. Kontynuacja leczenia cefalosporyną III generacji jest dopuszczalna w szczególności u osób z alergią nienatychmiastową na penicylinę [3].

Podsumowanie

Diagnostyka różnicowa ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych obejmuje wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, krwotok podpajęczynówkowy oraz rzadkie przyczyny, jak np. neglerioza. Nakłucie lędźwiowe należy wykonać tak szybko, jak to możliwe, gdyż ustalenie etiologii ma podstawowe znaczenie dla skutecznego leczenia ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Ze względu na zagrożenie życia chorego niezwłocznie należy rozpocząć empiryczne leczenie antybiotykami z deksametazonem (u dzieci powyżej 6. tyg.ż.). Dobór antybiotyków powinien zostać skorygowany w oparciu o wyniki posiewów płynu mózgowo-rdzeniowego i krwi oraz określenie lekowrażliwości. Przechorowanie bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych nie jest przeciwwskazaniem, a wręcz wskazaniem do wykonania szczepień przeciwko pneumokokom i meningokokom. Można je przeprowadzić już kilka tygodni po wyzdrowieniu. Lekarze rodzinni powinni też pamiętać o konieczności objęcia pacjentów po pneumokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych szczególną opieką polegającą między innymi na okresowym badaniu słuchu.
 

PIŚMIENNICTWO

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline on management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people younger than 16 years in primary and secondary care NICE 2010 Jun:CG102 PDF lub National Guideline Clearinghouse 2011 Feb 14:23 800.
2. Nabin K. Shrestha Infectious Disease Emergencies. Cleveland Clinic //www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/infectious-disease/infectious-disease-emergencies/.
3. Albrecht P., Hryniewicz W., Kuch A. i wsp. Rekomendacje postępowania w zakażeniach bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego – rekomendacje diagnostyczno-terapeutyczno-profilaktyczne Narodowy Instytut Leków 2011, //www.antybiotyki.edu.pl/pdf/rekomendacje-ukl-nerwowy_2011.pdf.
4. PZH Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w 2014 roku //wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2014/Ch_2014.pdf.
5. Brouwer M.C., Tunkel A.R., van de Beek D. Epidemiology, diagnosis, and antimicrobial treatment of acute bacterial meningitis. Clin Microbiol Rev. 2010 Jul;23(3):467–92. 
6. Schaad U.B., Suter S., Gianella-Borradori A. A comparison of ceftriaxone and cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in children. N Engl J Med. 1990 Jan 18;322(3):141–7.
7. Lebel M.H., Hoyt M.J., McCracken G.H. Jr. Comparative efficacy of ceftriaxone and cefuroxime for treatment of bacterial meningitis. J Pediatr. 1989 Jun;114(6):1049–54.
8. Peltola H., Anttila M., Renkonen O.V. Randomised comparison of chloramphenicol, ampicillin, cefotaxime, and ceftriaxone for childhood bacterial meningitis. Finnish Study Group. Lancet. 1989 Jun 10;1(8650):1281–7.
9. Cherubin C.E., Eng R.H., Norrby R. Penetration of newer cephalosporins into cerebrospinal fluid. Rev Infect Dis. 1989 Jul-Aug;11(4):526–48.
10. París M.M., Ramilo O., McCracken G.H. Jr. Management of meningitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1995 Oct;39(10):2171–5.
11. Sáez-Llorens X., O’Ryan M. Cefepime in the empiric treatment of meningitis in children. Pediatr Infect Dis J. 2001 Mar;20(3):356–61.
12. American Academy of Pediatrics. Meningococcal infections. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th, Kimberlin D.W. (Ed), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2015. p.547.
13. American Academy of Pediatrics. Haemophilus influenzae infections. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th ed, Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (Eds), American Academy of Pediatrics, Elk Grove Village, IL 2015. p.368.