Etiologia i etiopatogeneza
Uważa się, że w około 75% przypadków przyczyną wystąpienia SJS i TEN są leki. Do czynników etiologicznych należą także zakażenia wywołane zwłaszcza przez Mycoplasma pneumoniae, wirus opryszczki zwykłej, adenowirusy, enterowirusy, wirus zapalenia wątroby typu B. W części przypadków przyczyna pozostaje nieznana. Pacjenci chorujący na ostrą infekcję często przed wystąpieniem zmian skórnych przyjmują różne antybiotyki. Z tego powodu trudno stwierdzić, czy bolesne nadżerki w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i nosa lub nastrzyknięcie spojówek stanowią objawy ostrej infekcji, czy też są wczesnymi objawami reakcji na lek. Do tej pory możliwe interakcje pomiędzy czynnikami infekcyjnymi a lekami, jak również wpływ większości interakcji między różnymi lekami na skórę, są słabo rozpoznane. Przez długi czas uznawano, że przyczyną ciężkich zmian skórnych są zaburzenia metabolizmu leków, jednak dane potwierdzające tę teorię są ograniczone. Związek między lekiem wywołującym ciężką reakcję skórną, prawdopodobnymi zaburzeniami metabolizmu leku oraz odpornością komórkową pozostaje niejasny. Wiele badań wskazuje na rolę czynników odpornościowych. Prawie 20 lat temu u pacjentów chorujących na SJS oraz TEN spowodowane sulfonamidem i oksykamem stwierdzono różne wzorce HLA, co sugeruje podłoże genetyczne. Obecne badania wskazują na silny związek pomiędzy SJS indukowanym karbamazepiną a HLA – B*1502 w rdzennej populacji chińskiej, czego nie można było potwierdzić w populacji europejskiej. Z kolei HLA – B*5801 w przypadku rdzennej populacji chińskiej jest związany z SJS/TEN indukowanymi allopurinolem i został wykryty u około 60% europejskich pacjentów chorujących na SJS/TEN indukowane tym lekiem. Tak więc HLA – B wydaje się być kluczowym czynnikiem odgrywającym rolę w prezentacji leków limfocytom T oraz w inicjowaniu odpowiedzi odpornościowej.
Tabela 1. Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia SJS i TEN
| Wysokie ryzyko | Znaczące, ale niskie ryzyko |
| Allopurinol | Aminopenicyliny |
| Karbamazepina | Cefalosporyny |
| Kotrimoksazol | Makrolidy |
| Lamotrygina | NLPZ (pochodne kwasu octowego) |
| Newirapina | Chinoliny |
| NLPZ (pochodne oksykamów) | Sertralina |
| Fenobarbital | Tramadol |
| Fenytoina | Tetracykliny |
| Sulfonamidy |
Cząsteczka HLA na keratynocytach może wiązać się z antygenami i przedstawiać je receptorom na powierzchni limfocytów T (TCR), co zapoczątkowuje cykl reakcji odpornościowych. Komórki CD8+CTLs są aktywowane, kiedy receptor TCR rozpoznaje kompleks lek-HLA. Stanowiące główną subpopulację limfocytów komórki CD8 produkują cytokiny: interferon, TNF-α, interleukinę 1 i 2 oraz perforynę, za pomocą których następuje niszczenie komórek skóry.
Obraz kliniczny
W przebiegu SJS i TEN możemy wyróżnić dwie fazy. Faza prodromalna często współistnieje z objawami grypopodobnymi, włącznie z gorączką, kaszlem, bólami mięśni i stawów, złym samopoczuciem, które mogą trwać od jednego dnia do dwóch tygodni. Następnie pojawiają się zmiany skórne, głównie na twarzy i tułowiu, w dalszej kolejności na szyi i kończynach. Charakterystyczne zmiany skórne są płaskie, nieregularne, opisywane jako obraz tarczy strzelniczej z tendencją do łączenia się w trakcie trwania choroby. Charakterystyczny tzw. objaw Nikolskiego polega na tym, że po potarciu pozornie zdrowo wyglądającej skóry dochodzi do spełzania naskórka. Kolejno rumienie są zastępowane przez łatwo pękające pęcherze (proces może zająć godziny, a czasem dni), które mogą pozostawiać po sobie zaczerwienione, sączące nadżerki i owrzodzenia. U prawie 90% pacjentów pojawiają się zmiany na śluzówkach. Rumieniowe, bolesne nadżerki występują głównie w jamie ustnej, ale można je też znaleźć na śluzówkach narządów płciowych. Zmiany oczne występują u ok. 60% pacjentów, obejmując stany takie jak ostre zapalenia spojówek, obrzęk powiek, nadżerki rogówki, po bliznowacenie i zrośnięcie powiek czy owrzodzenie rogówki. Znacznie rzadziej zmiany mogą dotyczyć nabłonka dróg oddechowych czy przewodu pokarmowego. Zajęcie śluzówki dróg oddechowych wiąże się z możliwością wystąpienia niewydolności oddechowej, koniecznością wentylacji mechanicznej oraz znacznie gorszym rokowaniem.
Rozpoznawanie
Nie ma żadnych specyficznych badań laboratoryjnych, których wyniki sugerowałyby rozpoznanie SJS/TEN. Zespoły te zwykle rozpoznajemy na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych.
W celu potwierdzenia rozpoznania należy wykonać biopsję skóry. W przypadku gronkowcowego zespołu oparzonej skóry stwierdza się obecność powierzchownego odwarstwienia, podczas gdy w SJS/TEN obserwuje się uszkodzenie naskórka na całej jego grubości oraz rozwarstwienie podnaskórkowe. W diagnostyce różnicowej dodatkowo należy wziąć pod uwagę takie jednostki chorobowe, jak: DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi), AGEP (acute generalised exanthematosus pustulosis; ostra uogólniona krostkowica) oraz erytrodemię indukowaną lekami. W przypadku pacjentów z grupy ryzyka bardzo trudne bywa różnicowanie między GVHD a TEN. Niekiedy pęcherzowe choroby autoimmunizacyjne przebiegają niezwykle gwałtownie i imitują nakładanie się
SJS/TEN, choć decydujące znaczenie ma wówczas wywiad chorobowy.
W badaniach pomocniczych odnotowuje się podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (CRP, leukocytozę w morfologii krwi). W ostrej fazie choroby zaleca się określenie stężenia wskaźnika programowanej śmierci komórki (sFasL) w surowicy krwi (pomaga w różnicowaniu SJS i TEN z rumieniem wielopostaciowym, w którym nie obserwuje się jego wysokich stężeń).
Leczenie
Pacjenci powinni być leczeni w oddziale leczenia oparzeń lub na odpowiednim oddziale wzmożonej opieki. Lek wywołujący zmiany powinien być zidentyfikowany i odstawiony. Zwykle za chorobę odpowiedzialne są leki włączone w okresie do 4 tygodni przed pojawieniem się zmian. Jeżeli istnieją wątpliwości, należy odstawić wszystkie leki. Do oceny ciężkości choroby stosuje się skalę SCROTEN (tabela 2). Oceny należy dokonać w chwili przyjęcia i po 3 dniach. Prawie wszyscy pacjenci, którzy uzyskują 0–1 punktów – przeżywają, przy 3 punktach przeżycie wynosi 65%, przy 4 punktach 40%, a przy 5–7 punktach około 10%. Opieka nad chorym skierowana jest na uzupełnienie płynów, utrzymanie temperatury otoczenia w celu ograniczenia utraty ciepła, stosowanie środków antyseptycznych, opatrunków hydrokoloidowych. Powstałe nadżerki mogą być leczone chlorheksydyną, octaniseptem lub poliheksanidyną. Uzupełnianie płynów w zależności od rozległości zmian skórnych i śluzówkowych może wynieść 5–7 litrów w ciągu pierwszej doby. Dojścia obwodowe są korzystniejsze niż centralne ze względu na ryzyko wystąpienia posocznicy. Zasadnicze znaczenie ma odmienna opieka w przypadku obecności zmian śluzówkowych, ponieważ przeoczenie zajęcia śluzówek wiąże się z konsekwencjami na całe życie. W przypadku zmian zlokalizowanych w obrębie cewki moczowej pacjent powinien pozostać pod opieką urologiczną. Nadżerki w obrębie żeńskich narządów płciowych wiążą się z występowaniem zrostów i zwężeń, których można uniknąć przez stosowanie wilgotnych opatrunków oraz nasiadówek. Nie zaleca się żywienia pozajelitowego, natomiast w przypadkach zaawansowanych zmian na błonie śluzowej jamy ustnej często zachodzi potrzeba karmienia przez sondę żołądkową. Nadżerki zlokalizowane w jamie ustnej powinny być leczone środkami dezynfekcyjnymi do higieny jamy ustnej, na nadżerki w obrębie czerwieni wargowej można aplikować łagodne maści np. deksapantenol. Wszystkie dojścia obwodowe powinny być codziennie kontrolowane pod kątem objawów infekcji i zmieniane co 3 dni, z końcówek zaś wszystkich zużytych wkłuć i cewników powinien być wykonany posiew. Jeśli istnieje podejrzenie zajęcia narządu wzroku, konieczna jest konsultacja okulistyczna. Kilka razy dziennie należy aplikować przeciwzapalne krople do oczu. U niektórych pacjentów nasilone zapalenie powiek może doprowadzić do wywinięcia powieki i wrastania rzęs, co wiąże się z uszkodzeniem rogówki, zwłaszcza przy współistnieniu zespołu suchości spowodowanego uszkodzeniem kanalików łzowych. W związku z faktem, że choroba ma tło odpornościowe, próbuje się wdrażać leki wpływające na układ odpornościowy. Wiele danych z piśmiennictwa wskazuje, że glikokortykosteroidy są nieskuteczne i mogą nasilać objawy choroby. Jeśli jednak zostały włączone, to powinny być stosowane wcześnie, w wysokich dawkach przez krótki okres, nie dłużej niż 4–5 dni. Warto podkreślić, że glikokortykosteroidy nie zmniejszają nasilenia oddzielania się naskórka. Podawanie dużych dawek dożylnych immunoglobulin wykazało, że mogą one blokować martwicę keratynocytów zachodzącą przy udziale Fas. Ocena skuteczności różni się w zależności od badania, w związku z czym immunoglobuliny nie mogą być uznane za standardowe leki w terapii SJS/TEN. W odniesieniu do innych metod terapeutycznych brakuje silnych dowodów potwierdzających skuteczność takich metod jak: plazmafereza, komora hiperbaryczna, cyklosporyna czy cyklfosfamid. Talidomid, który ma zdolność hamowania TNF-alfa, w podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo wykazywał ograniczony efekt i z tego powodu należy go unikać.
| Czynnik | Wyni | Istotność |
| Wiek | > 40. r.ż. | 1 |
| Nowotwór złośliwy | tak | 1 |
| Zajęta powierzchnia ciała | ≥ 10% | 1 |
| Tachykardia | ≥ 120/min | 1 |
| Stężenie mocznika w surowicy | ≥ 10 mmol/l | 1 |
| Stężenie glukozy w surowicy | ≥ 14 mmol/l | 1 |
| Stężenie wodorowęglanów w surowicy | < 20 mmol/l |
Antybiotyki należy zastosować w przypadku wtórnego zakażenia ran, gorączki, pogorszenia stanu ogólnego pacjenta. W zależności od ciężkości choroby należy rozważyć leczenie sedatywne i przeciwbólowe. Monitorowanie stanu ogólnego pacjentów powinno obejmować regularną kontrolę morfologii, badanie stężenia mocznika i kreatyniny, elektrolitów, glukozy, oznaczanie aktywności transaminaz, gazometrię, posiewy z krwi i moczu. Bliscy krewni chorego powinni unikać ekspozycji na lek (i jego pochodne), który wywołał chorobę. Zmiany skórne ustępują bez pozostawienia blizn, chociaż pozapalne przebarwienia lub odbarwienia mogą utrzymywać się przez wiele miesięcy, a nawet lat. Niekiedy w trakcie fazy gojenia dochodzi do nasilonego wysiewu znamion melanocytowych. Zmiany w obrębie błon śluzowych wywołują dłużej trwające zaburzenia. Największe obawy wzbudza występowanie zrośnięcia powieki z gałką oczną (symblepharon), prowadzące do trwałej utraty wzroku. W podobny sposób może być uszkodzona błona śluzowa cewki moczowej oraz przełyku, co prowadzi do wystąpienia zwężeń.
Przypadek kliniczny
Pacjent 16,5-letni został przyjęty do I Kliniki Pediatrii i Gastroenterologii Dziecięcej Szpitala Wojewódzkiego nr 2 w Rzeszowie w lutym 2017 roku z powodu gorączki, wykwitów rumieniowo-pęcherzowych na skórze, zapalenia jamy ustnej oraz spojówek. Objawy narastały od kilku dni, z tego powodu chłopiec otrzymał ambulatoryjnie aksetyl cefuroksymu, acyklowir oraz ibuprofen. Przy przyjęciu pacjent był w stanie ogólnym ciężkim, cierpiący, odwodniony. W badaniu fizykalnym stwierdzono liczne wykwity rumieniowo-pęcherzowe na skórze całego ciała, zajmujące ok. 60–70% jego powierzchni, zaczerwienione spojówki, nadżerki na śluzówkach jamy ustnej, ustnej części gardła, czerwieni wargowej oraz w przewodach nosowych, tachykardię oraz powiększone węzły chłonne szyjne. Stwierdzono dodatni objaw Nikolskiego. Wykonane badania laboratoryjne ujawniły podwyższenie poziomu wykładników stanu zapalnego (CRP 77,8 mg/l, OB 44 mm/h, stężenie prokalcytoniny w normie), hiponatremię, hipochloremię, hipoalbuminemię, obserwowano także stopniowe obniżanie się parametrów morfotycznych, głównie limfopenię, uzyskano dodatni wynik przeciwciał w klasach IgM i IgG przeciwko wirusom HSV i parowirusowi B19. Badania obrazowe (USG jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej) nie wykazały istotnych nieprawidłowości. Chłopiec był konsultowany przez laryngologa, okulistę, kardiologa, anestezjologa i chirurga. Na podstawie całości obrazu klinicznego rozpoznano u chorego zespół toksycznej nekrolizy naskórka. W leczeniu początkowo zastosowano immunoglobuliny w dawce 2 g/kg masy ciała, cefotaksym, acyklowir, exacyl, cyklonaminę, paracetamol, leczenie miejscowe zmian skórnych, śluzówkowych i spojówkowych, nawadnianie pozajelitowe z suplementacją jonów. Pacjent był stale monitorowany, prowadzono bilans płynów. Z uwagi na pogarszanie się stanu pacjenta w kolejnych dobach pobytu w Klinice do terapii włączono pulsy metyloprednizolonu 15 mg/kg m.c. oraz plazmaferezę (zabieg przeprowadzono czterokrotnie). Prowadzono intensywne leczenie przeciwbólowe (morfina podawana s.c.). W warunkach sali operacyjnej zaopatrywano rozlegle krwawiące zmiany skórne i śluzówkowe; z uwagi na brak możliwości żywienia dojelitowego założono cewnik centralny i rozpoczęto żywienie pozajelitowe. W 6. dobie hospitalizacji wystąpiły nagłe zaburzenia widzenia i świadomości oraz bradykardia – w trybie pilnym wykonano MR mózgowia, wykluczono zmiany obrzękowe ośrodkowego układu nerwowego i opryszczkowe zapalenie mózgu. Za przyczynę objawów uznano agresywną sterydoterapię. Wskutek zastosowanego leczenia uzyskano stopniową poprawę stanu pacjenta, regresję zmian skórno-śluzówkowych, normalizację parametrów laboratoryjnych. Po 22 dobach hospitalizacji chłopca wypisano do domu z zaleceniem sterydoterapii w zmniejszających się dawkach. W grudniu 2017 roku pacjent został przyjęty do Kliniki ponownie z podobnymi, aczkolwiek mniej nasilonymi objawami, które wystąpiły po leczeniu anginy klarytromycyną. Przy przyjęciu w badaniu fizykalnym stwierdzono nadżerki na śluzówkach jamy ustnej, gardła, czerwieni wargowej oraz na języku, przekrwione spojówki, zmiany rumieniowo-pęcherzowe na powierzchni dłoniowej obu rąk i podeszwowej stóp z dodatnim objawem Nikolskiego. W wykonanych badaniach stwierdzono ponownie leukopenię, limfopenię oraz nieznaczne podwyższenie stężenia CRP (25,5 mg/l), wykluczono aktywne zakażenia EBV, CMV, HSV, Chlamydia, Mycoplasma, Borrelia. Pacjent był konsultowany przez laryngologa i immunologa. Rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona. W leczeniu zastosowano immunoglobuliny w dawce 2 g/kg masy ciała, pulsy metyloprednizolonu, a następnie prednizolon, leki przeciwbólowe, leczenie miejscowe zmian skórnych i śluzówkowych. Hospitalizacja trwała 21 dni. Pacjent został wypisany z zaleceniem diagnostyki w poradni immunologicznej, pouczono go także o konieczności hospitalizacji w razie potrzeby leczenia antybiotykiem i podawania go w osłonie glikokortykosteroidów.
Podsumowanie
TEN i SJS są chorobami poważnymi, które nierzadko są ogromnym wyzwaniem dla personelu oddziału pediatrycznego. Leczenie bywa długotrwałe, powinno być prowadzone w ośrodku posiadającym szeroki dostęp do metod diagnostycznych i leczniczych. Przebieg jest nieprzewidywalny, a choroba wykazuje tendencje do nawrotów. Do prowadzenia optymalnej terapii konieczny jest współpracujący ze sobą zespół multidyscyplinarny.
PIŚMIENNICTWO
- Lebwohl M.G., Heymann W.R., Berth-Jones J., Coulson I.: Leczenie chorób skóry, 2017:293–294.
- Burgdorf W.H.C., Plewig G., Wolff H.H., Landthaler M. // Redakcja naukowa wydania polskiego: Gliński W. Dermatologia. Tom 2.2017; 34:493–498.
- Łoboda J., Dudzik A., Chomyszyn-Gajewska M.: Zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół toksycznej nekrolizy naskórka – na podstawie piśmiennictwa, Przegląd Lekarski 2015;72: 35–36.
- Chung W.H., Hung S.I.: recent advances in the genetics and immunology of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrosis. J Dermatol SC. 2012: 66: 190–196.
- Inachi S., Mizutani H., Halberg P.: Epidermal apoptocic cell heath in erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Contribution of perforin – positive cell infiltration. Arch Dermatol. 1997; 133: 845–849.
- Li X., Yu K., Mei S., Huo J., Wang J. et al: HLA-B*1502 Increases the risk of phenytoin or lamotrigine induces Stevens-Johnson syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis; Evidence from meta – analysis of nine case – control studies. Drug Res (Stuttg). 2015 ;65(2):107–11.
- Borchers A., T.,. Lee, J.,L Stanley M. Naguwa, Gurtej S. Cheema, M. Eric Gershwin: Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Autoimmunity Reviews 2008; 7: 598–605.
- Błaszczyk M. -Kostanecka M, Wolska H.: Dermatologia w praktyce. 2009; 13: 111–112.
- Gruell R., Nelle M., Schaible T.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: A review. Crit Care Med. 2011; 39: 1521–1532.
- Chodorowska G.: Toksyczna nekroliza naskórka – obraz kliniczny, patogeneza i leczenie. Przegl. Derm. 2008; 95:189–196.
- Dziedziczko A., Przybyszewski M., Kuźmiński A.: Zespoły Stevensa-Johnsona i Lyella – występowanie, patogeneza, obraz kliniczny i zasady postępowania. Alerg Astma Immun. 2005: 10: 6–10.
- Szenbron L.: Zastosowanie preparatów immunologicznych w leczeniu chorób zakaźnych. Pol. Merkuriusz Lek. 2011; 30: 441–447.
- Singh G.K., Chatterjee M., Verma R.: Cyclosporine in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis and retrospective comparision with systematic corticosteroid. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013; 79: 686–692.
