Neuroendokrynna hiperplazja płuc wieku niemowlęcego – opis dwóch przypadków

W artykule omówiono przypadki neuroendokrynnej hiperplazji wieku niemowlęcego, rzadkiej choroby śródmiąższowej płuc będącej przyczyną duszności, jednak mogącej pojawić się w praktyce każdego lekarza pediatry. Znajomość tej jednostki chorobowej jest przydatna w procesie diagnostyki różnicowej przypadków duszności o niejasnym pochodzeniu, aby uniknąć narażenia niemowląt na niepotrzebne leczenie i badania dodatkowe.

Przypadek kliniczny

Niemowlę 6-miesięczne płci żeńskiej z ciąży I, porodu I urodzone w 41 Hbd z masą urodzeniową 3250 g, ocenione na 10 pkt w skali Apgar, zostało skierowane do Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu niezadowalających przyrostów masy ciała. Na podstawie wywiadu ustalono, że dziecko było karmione wyłącznie piersią, często ulewało, kaszlało i postękiwało. W wywiadzie antybiotykoterapia ampicyliną z powodu kolonizacji matki paciorkowcem grupy B oraz podwyższonych wskaźników stanu zapalnego po urodzeniu oraz hospitalizacja w 5. tyg.ż. z powodu zakażenia układu moczowego. Szczepione według kalendarza.
Przy przyjęciu niemowlę było w stanie ogólnym dość dobrym, nie gorączkowało. Badaniem fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono masę ciała poniżej 10 centyla, obniżone napięcie mięśniowe, cechy duszności wdechowo-wydechowej, tachypnoe > 80/min, osłuchowo nad polami płucnymi obustronnie trzeszczenia. Wykonane podstawowe badania laboratoryjne nie wykazały istotnych odchyleń. W RTG klatki piersiowej opisano obustronnie okołownękowo zagęszczenia śródmiąższowe. Zastosowano empirycznie antybiotykoterapię klarytromycyną oraz nebulizacje z budezonidu. Mimo leczenia, podczas całego okresu hospitalizacji, osłuchowo nad polami płucnymi utrzymywały się trzeszczenia o zmiennym nasileniu i lokalizacji oraz cechy duszności, częstość oddechów wynosiła 50–90/min. Nie obserwowano kaszlu ani objawów infekcji górnych dróg oddechowych. Ze względu na spadki saturacji O2, głównie podczas snu, stosowano bierną tlenoterapię. Dziewczynka słabo przybierała na masie ciała, w związku z czym wprowadzono do diety preparat wysokokaloryczny z dobrą tolerancją.
Poszukując przyczyn duszności, w toku dalszej diagnostyki wykluczono mukowiscydozę metodą oznaczania chlorków w pocie. Badania serologiczne w kierunku zakażenia Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Pneumocystis jiroveci, CMV, RSV były negatywne. USG jamy brzusznej uwidoczniło skrócenie odcinka podprzeponowego przełyku z rozwartym kątem Hisa. Wykonano badanie echokardiograficzne serca, które poza nieistotną niedomykalnością zastawki tętnicy płucnej nie wykazało patologii. Dziecko konsultowano neurologicznie, stwierdzono zmienne napięcie mięśniowe z tendencją do obniżonego. Badanie USG mózgowia było prawidłowe. Stężenie TSH, witaminy D3 oraz aktywność CK w zakresie normy dla wieku. Badanie laryngologiczne nie uwidoczniło zmian w górnych drogach oddechowych, które mogłyby być przyczyną duszności.
Na podstawie obrazu klinicznego, po przeprowadzeniu diagnostyki różnicowej wysunięto podejrzenie choroby śródmiąższowej płuc. Wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości (HRCT), w której uwidoczniono obustronnie okołownękowo oraz w przykręgosłupowych partiach płatów górnych płuc obszary matowej szyby. Obraz HRCT oraz przebieg kliniczny sugerowały rozpoznanie neuroendokrynnej hiperplazji płuc. Dziecko zostało zakwalifikowane do procedury domowego leczenia tlenem, a następnie skierowane do Kliniki Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie potwierdzono rozpoznanie.

Przypadek kliniczny

Niemowlę 4-miesięczne płci męskiej z ciąży III, porodu II, urodzone w 40 Hbd, z masą urodzeniową 4000 g, ocenione na 10 pkt w skali Apgar, zostało skierowane do Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu przyśpieszonego oddechu obserwowanego przez matkę od dnia poprzedzającego przyjęcie. Niemowlę nie gorączkowało, nie wykazywało innych objawów infekcji dróg oddechowych.
Przy przyjęciu dziecko było w stanie ogólnym dość dobrym, badaniem fizykalnym z odchyleń od normy stwierdzono tachypnoe 60–70/min, umiarkowane cechy duszności wdechowo-wydechowej oraz cichy szmer skurczowy nad sercem. Masa ciała była na poziomie 50 centyla. W wykonanych podstawowych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono odchyleń od normy. RTG klatki piersiowej był prawidłowy. Podejrzewając infekcyjną przyczynę prezentowanych objawów, do leczenia włączono azytromycynę, nie uzyskując poprawy. Podczas obserwacji dziecka w oddziale utrzymywała się zwiększona częstość oddechów (> 60/min) oraz wyraźny wysiłek oddechowy. Saturacja O2 wahała się w granicach 87–97%, pO2 od 56 do 66 mmHg – stosowano tlenoterapię bierną, głównie w nocy. Okresowo nad polami płucnymi stwierdzano osłuchowo trzeszczenia o zmiennej lokalizacji. Chłopiec słabo przybierał na masie ciała – poniżej 10 g/dobę. Przeprowadzono diagnostykę różnicową uwzględniającą możliwe przyczyny duszności, hipoksemii oraz zmian osłuchowych. Wykluczono zakażenia Chlamydia sp., Mycoplasma pneumoniae, Pneumocystis jiroveci oraz CMV. Badanie stężenia chlorków w pocie było prawidłowe. W celu wykluczenia zaburzeń odporności związanych z niedoborem immunoglobulin, oznaczono ich stężenia, które były w normie. W USG mózgowia oraz jamy brzusznej nie stwierdzono odchyleń. Dziecko konsultowano kardiologicznie, wykonano całodobowy zapis EKG metodą Holtera oraz badanie echokardiograficzne serca, nie stwierdzając odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniu laryngologicznym oraz neurologicznym nie stwierdzano odchyleń. 
Wobec całości obrazu klinicznego oraz braku odchyleń w dotychczas wykonanych badaniach dodatkowych wysunięto podejrzenie choroby śródmiąższowej płuc. Wykonano tomografię klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości, w której opisano układające się okołooskrzelowo w przyśrodkowych i tylnych partiach płuc zagęszczenia śródmiąższowe z komponentą niedodmową. Podejrzewając neuroendokrynną hiperplazję płuc wieku niemowlęcego, chłopca przekazano do Kliniki Pneumonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, gdzie potwierdzono rozpoznanie.

Omówienie

Neuroendokrynna hiperplazja wieku niemowlęcego (NEHI – neuroendocrine cell hyperplasia of infancy) to bardzo rzadka choroba śródmiąższowa płuc u dzieci. Częstość występowania do tej pory nie jest znana, w różnych krajach co roku opisuje się pojedyncze przypadki [1]. Typowymi objawami nasuwającymi podejrzenie choroby śródmiąższowej płuc u dzieci są przewlekłe tachypnoe, zaciąganie międzyżebrzy, hipoksemia w badaniu gazometrycznym krwi oraz słabe przyrosty masy ciała. Osłuchowo nad polami płucnymi dominują trzeszczenia, sporadycznie mogą występować świsty [2]. NEHI zazwyczaj rozpoznawana jest u dzieci poniżej 2. r.ż., urodzonych o czasie, z nieobciążonym wywiadem okołoporodowym. Objawy nasilają się podczas wysiłku oraz w czasie infekcji dróg oddechowych. Przyczyny choroby do tej pory nie są znane, pod uwagę bierze się czynniki środowiskowe, ale ze względu na opisywane przypadki choroby u osób spokrewnionych, również czynniki genetyczne [3]. Mechanizmu powstawania NEHI upatruje się w zwiększonej ilości płucnych komórek neuroendokrynnych w nabłonku oskrzelików, produkujących substancje aktywne, w tym białka podobne do bombezyny, które odpowiadają za proliferację komórek nabłonka oddechowego, co prawdopodobnie prowadzi do zwężenia światła oskrzelików [1]. Komórki neuroendokrynne są liczne w okresie płodowym, biorą udział w rozwoju dróg oddechowych, jednak u zdrowych dzieci w pierwszych miesiącach życia dochodzi do znacznego zmniejszenia ich liczby [4]. U dzieci z neuroendokrynną hiperplazją płuc z przyczyn dotychczas nieznanych liczba komórek neuroendokrynnych nie ulega fizjologicznemu zmniejszeniu.
 

W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc u dziecka ważnym elementem diagnostycznym jest wykonanie badania tomografii komputerowej klatki piersiowej wysokiej rozdzielczości [5]. Aby uniknąć niedodmy spowodowanej środkami stosowanymi w sedacji (np. midazolam) wskazana jest kontrola wentylacji w czasie badania, co wymaga znieczulenia ogólnego [2].
W HRCT typowy jest obraz mlecznej szyby (ryc. 1), głównie zlokalizowany w przyśrodkowych partiach płuc, szczególnie w płacie środkowym i w języczku, tworzący charakterystyczny układ skrzydeł nietoperza (tzw. bat sign) oraz niekiedy obszary pułapki powietrznej, głównie w płatach dolnych [6]. Według niektórych autorów czułość i swoistość TK w NEHI wynosi odpowiednio 78% i 100% [3]. W przypadku niejednoznacznego obrazu w HRCT klatki piersiowej należy rozważyć biopsję płuca, jednak z uwagi na inwazyjność badania, ta metoda jest uzasadniona wtedy, gdy wynik biopsji może potencjalnie wypłynąć na dalsze postępowanie terapeutyczne [5].
Standardowe barwienie bioptatu może nie wykazać nieprawidłowości, dlatego podejrzewając NEHI, należy zastosować specyficzne barwienie, które potwierdzi zwiększoną liczbę komórek neuroendokrynnych wydzielających białka podobne do bombezyny. 
Należy jednak zauważyć, że sama hiperplazja tych komórek może występować również w innych chorobach płuc [3], dlatego do prawidłowego rozpoznania konieczna jest korelacja kliniczna, radiologiczna oraz niekiedy patologiczna [5].
Leczenie dzieci z neuroendokrynną hiperplazją płuc jest objawowe. Polega głównie na podaży tlenu w przypadku występowania spadków saturacji. Konieczne może być zakwalifikowanie pacjenta do procedury domowego leczenia tlenem. Jak dotąd nie udowodniono korzyści z leczenia steroidami zarówno wziewnie, jak i ogólnoustrojowo [7]. Ważna jest prawidłowa immunizacja i ochrona przed infekcjami, a także regularna kontrola masy ciała.
Rokowanie długoterminowe wydaje się dobre, jednak ze względu na stosunkowo małą liczbę opisanych dotąd przypadków prowadzone są dalsze obserwacje pacjentów. Do tej pory stan kliniczny większości pacjentów poprawiał się na przestrzeni miesięcy lub kilku lat [7].

Podsumowanie

Neuroendokrynna hiperplazja płuc wieku niemowlęcego jest rzadką chorobą śródmiąższową płuc u dzieci o dobrym rokowaniu, objawiającą się zazwyczaj w 1. r.ż.
Typowe objawy obejmują tachypnoe, zaciąganie międzyżebrzy, hipoksemię oraz słaby przyrost masy ciała. Osłuchowo nad polami płucnymi charakterystyczne są trzeszczenia o zmiennej lokalizacji. W RTG klatki piersiowej opisywane są okołownękowo zmiany śródmiąższowe, jednak obraz może być również prawidłowy. Najbardziej przydatnym, nieinwazyjnym badaniem jest HRCT klatki piersiowej, w którym charakterystyczny jest obraz mlecznej szyby zwłaszcza w płacie środkowym i języczku. W przypadkach o łagodnym przebiegu można odstąpić od inwazyjnych badań, kontrolując okresowo stan dziecka. W przypadkach niejednoznacznych i o ciężkim przebiegu należy wykonać biopsję płuca, celem różnicowania z innymi chorobami śródmiąższowymi  płuc.
Mimo iż choroby śródmiąższowe płuc występują u dzieci stosunkowo rzadko, należy uwzględnić je w trakcie diagnostyki przyczyn duszności, aby nie narażać dzieci na niepotrzebne długotrwałe leczenie antybiotykami i nie opóźniać przekazania pod opiekę ośrodka specjalistycznego, mającego doświadczenie w prowadzeniu tego typu pacjentów [8].

Piśmiennictwo

1. Lange J., Dishop M., Krenke K. Neuroendokrynna hiperplazja wieku niemowlęcego – opis przypadku. Pneumonol. Alergol. Pol 2014;82: 358–363.
2. Bush A., Cunningham S., de Blic J., et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax 2015;70:1078–1084.
3. Caimmi S., Licari A., Caimmi D., et al. Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: an unusual cause of hypoxemia in children. Ital J Pediatr. 2016;42(1):84. doi:10.1186/s13052-016-0295-y.
4. Yancheva S.G., Velani A., Rice A., et al. Bombesin staining in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy (NEHI) and other childhood interstitial lung diseases (chILD) () Histopathology 2015;67:501–508. DOI: 10.1111/his.12 672.
5. Gomes V.C., Silva M.C., Maia Filho J.H., et al. Diagnostic criteria and follow-up in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: a case series. J Bras Pneumol. 2013;39(5):569–578. doi:10.1590/S1806- 37132013000500007.
6. Brody A.S., Guillerman R.P., Hay T.C., et al. Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: diagnosis with high-resolution CT. AJR Am J Roentgenol. 2010;194(1):238–244. doi:10.2214/AJR.09.3385. 7. Lelii M., Patria M.F., Pinzani R., et al. Role of High-Resolution Chest Computed Tomography in a Child with Persistent Tachypnoea and Intercostal Retractions: A Case Report of Neuroendocrine Cell Hyperplasia. Int J Environ Res Public Health. 2017;14(10):1113. doi:10.3390/ ijerph14101113. 8. Elgabaly E.A., Dsouza A.P., Mathew A., et al. Infrequent and Potentially Missed Cause of Hypoxemia in an Infant. Cureus. 2019;11(9):e5766. doi: 10.7759/cureus.5766.