Marsz alergiczny – czy można zmniejszyć jego ryzyko?

Częstość występowania alergii pokarmowej warunkowana jest wiekiem, miejscem na mapie świata, a także metodologią badań. Ogólnie jest ona w pediatrii zjawiskiem częstym i narastającym w czasie [1].
Niektóre estymacje wskazują, że alergią pokarmową może być dotknięte 10% populacji dziecięcej [1–4]. Najczęstszymi alergenami pokarmowymi są białka mleka krowiego, białka jaja kurzego, pszenica, soja, ryby, orzechy, owoce morza [1, 2]. 

Zidentyfikowanie czynników ryzyka mogłoby w przyszłości pozwolić na wdrożenie zarówno działań zapobiegawczych, jak i nowych sposobów leczenia. Dotychczas zidentyfikowano szereg czynników dietetycznych, środowiskowych i genetycznych [5, 6], kombinacji tych czynników [1, 7], a także mechanizmów epigenetycznych [8, 9]. Szereg z tych czynników podlega lub może podlegać modyfikacji, takie jak dysfunkcja bariery skórnej (m.in. emolienty) [10–12], niedobór witaminy D, dysbioza [13, 14], droga i moment wprowadzania określonych produktów spożywczych [11], zachowania żywieniowe matki [15] i wiele innych. 

Stosowanie EHCF+LGG może być jednym z istotnych elementów zmniejszających ryzyko tzw. marszu alergicznego oraz pozwalać na szybszy powrót do normalnej diety u dzieci z ABMK.

Do rozwoju alergii pokarmowej niezbędne jest zaburzenie procesu powstawania tzw. tolerancji pokarmowej i nadmierna stymulacja odpowiedzi Th-2. Mechanizmy wiodące do takiego stanu są przedmiotem intensywnych badań [12, 16]

Wiele danych wskazuje na istotną rolę z jednej strony mikrobiomu w nabywaniu tolerancji, z drugiej strony sensytyzacji na antygeny pokarmowe [14, 17, 18]. Wykazano, że pewne układy, jeśli chodzi o skład mikrobiomu, sprzyjają rozwojowi alergii i to niekiedy na ściśle określone antygeny pokarmowe [19–21]. 

Częstym zjawiskiem obserwowanym w alergii jest nakładanie się na siebie różnych postaci alergii – np. pokarmowej na astmę oskrzelową, astmy oskrzelowej na atopowe zapalenie skóry (AZS) itp. Częstość tych zjawisk ilustruje rycina 1.

Innym zjawiskiem, którego mechanizmy nie do końca zostały wyjaśnione, jest w alergii tzw. marsz alergiczny, czyli dokonująca się w czasie zmiana nie tylko postaci alergii, ale także alergenów, z głównie pokarmowych na wziewne. Ilustruje to zjawisko rycina 2. 

Dotychczas pojęcie marszu alergicznego dotyczyło tylko alergii IgE-zależnej, jednak coraz więcej danych wskazuje na związki alergii IgE-niezależnej, czyli m.in. częstej w wieku niemowlęcym odmiany alergii pokarmowej, z marszem alergicznym oraz czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego (CZPP) ujawniającymi się w wieku poniemowlęcym i późniejszym dziecięcym, a także już u dorosłych. Taką koncepcję, próbującą połączyć IgE-zależny marsz alergiczny z marszem IgE-niezależnym, zaprezentowała i narysowała w swojej publikacji z 2019 roku Rosan Meyer ze współpracownikami [23]. Sądzę, że zaprezentowana przez tych autorów koncepcja integrująca oba typy alergii jest niezwykle interesująca i w niedługim czasie znajdzie nowe, szersze naukowe potwierdzenie.

Próby skutecznego hamowania marszu alergicznego mające na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju przede wszystkim dychawicy oskrzelowej, ale także i innych postaci alergii w późniejszym niż niemowlęcy okresie życia podejmowane były i są w dość licznych pracach, jednak ich rezultaty nie spełniają, jak na razie, pokładanych w nich oczekiwań.

Dotychczas próbowano szeregu przedsięwzięć, takich jak imitowanie u dzieci po cesarskim cięciu sytuacji, jaka ma miejsce w czasie porodu naturalnego (kontakt z mikrobiotą dróg rodnych), wczesne i intensywne leczenie atopowego zapalenia skóry (AZS) emolientami, stosowanie probiotyków, prebiotyków, modyfikacji dietetycznych w okresie ciąży, w czasie karmienia piersią oraz karmienia sztucznego, jednak większość z nich nie przyniosła spodziewanych bądź jednoznacznie pozytywnych, efektów i budzi pewne kontrowersje [24]. 

Pewne nadzieje wiązać można z badaniami prowadzonymi przez zespół kierowany przez RB Cananiego. I tak w 2013 r. [25] badacze ci wykazali, że odsetek dzieci, które uzyskiwały doustną tolerancję pokarmową w 12. m.ż. w grupie żywionej hydrolizatem kazeinowym o znacznym stopniu hydrolizy – EHCF (43,6%) lub otrzymującej ten sam hydrolizat wzbogacony w LGG – EHCF+LGG (78,9%) był znamiennie wyższy (p < 0,05) niż w grupach karmionych innymi mieszankami: hydrolizatem ryżowym – RHF (32,6%), mieszanką sojową (23,6%) oraz mieszanką aminokwasową (18,2%). 

Współczynnik analizy regresji binarnej B wykazał, że na szybkość nabywania tolerancji pokarmowej zasadniczy wpływ miały dwa czynniki: (1) mechanizm IgE-zależny (B -2,05, OR 0,12, 95% CI 0,06–0,26; p < 0,001)
oraz (2) rodzaj wybranej mieszanki, czyli wybór albo EHCF (B 1,48, OR 4,41, 95% CI 1,44–13,48; p = 0,009) lub EHCF + LGG (B 3,35, OR 28,62, 95% CI 8,72–93,93; p < 0,001) [1]. Skłoniło to badaczy do konkluzji, że EHCF przyspieszają nabywanie tolerancji na białka mleka krowiego (BMK) skuteczniej niż inne wybory dietetyczne. Efekt ten jest wyraźnie wzmacniany przez LGG i został wykazany także w kolejnym badaniu przeprowadzonym przez cytowany zespół w 2018 roku [26]. Zespół wykazał obecność w IgE-niezależnej alergii na BMK dysbiozy „napędzanej” przez wzrost Bacteroides i Alistipes. Porównując te wyniki z obserwowanymi uprzednio u dzieci z alergią IgE-zależną i IgE-niezależną, badacze wykazali nakładające się na siebie zjawiska, charakteryzujące się progresywnym wzrostem obecności bakterii z rodzaju Bacterioides od najniższej obserwowanej u zdrowych aż do najwyższej obserwowanej w IgE-zależnej alergii na BMK. Badacze wykazali także, że mieszanka EHCF+LGG silniej wpływała na redukcję dysbiozy i produkcję maślanu w porównaniu z dziećmi karmionymi samym EHCF. Jeśli długofalowe badania kohortowe u dzieci z ABMK potwierdzą te obserwacje, korygowanie dysbiozy jelitowej może stać się niezwykle ciekawym elementem innowacyjnej strategii leczenia dzieci z IgE-niezależną alergią na BMK.

Kolejne ciekawe obserwacje w tej materii poczynił ten sam zespół w pracy opublikowanej w 2019 r. przez Nocerino R i wsp. [27]. Włączył on do badania 330 dzieci, po 110 w każdej kohorcie (EHCF, EHCF+LGG oraz grupa kontrolna składająca się ze zdrowych dzieci). Okazało się, że liczba przypadków dzieci z ≥ 1 czynnościowym zaburzeniem przewodu pokarmowego (CZPP) była znamiennie statystycznie niższa w kohorcie żywionej EHCF+LGG w porównaniu z kohortą karmioną EHCF bez LGG (40% vs 16,4%; p < 0,05). W kohorcie kontrolnej częstość CZPP była mniejsza niż w kohorcie EHCF i podobna do kohorty żywionej EHCF+LGG. W podsumowaniu autorzy stwierdzili, że uzyskane wyniki potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia CZPP u dzieci z ABMK oraz wskazują, że EHCF+LGG mogą to ryzyko wyraźnie 
zredukować.

Z kolei Sánchez-Valverde i wsp. w 2019 r. [28] w swojej retrospektywnej pracy wykazali, że EHCF+LGG skraca czas powrotu do normalnej diety zarówno w IgE-zależnej (HR = 1,88; 95% CI: 1,17–3,01), jak i IgE-niezależnej (HR = 1,46; 95% CI: 0,8–2,17) alergii na BMK [2].

Istotnym, choć nie z kręgu badań doświadczalnych, potwierdzeniem powyższych obserwacji są wyniki opublikowanej w 2019 r. pracy Guesta i wsp. [1], bezpośrednio porównującej, w rzeczywistej praktyce klinicznej (w oparciu o brytyjski rejestr THIN – The Health Improvement Network), efektywność kazeinowego hydrolizatu o znacznym stopniu hydrolizy – EHCF+LGG z hydrolizatem serwatkowym o znacznym stopniu hydrolizy – EHWF u niemowląt z objawami ABMK.

Wyniki w syntetycznej i graficznej formie przedstawiają ryciny 5, 6 i 7.

Podsumowując to badanie, można stwierdzić, co koresponduje zresztą z wynikami publikacji omówionych wyżej, że stosowanie EHCF+LGG częściej było zakończone sukcesem, rzadziej wymagało zmiany preparatu, zmniejszało częstość występowania objawów alergii a także występowania dalszych chorób alergicznych (wyprysk, astma w horyzoncie 24 miesięcy) oraz trwało krócej niż leczenie w grupie kontrolnej żywionej EHWF.

Przedstawione prace sugerują, że stosowanie EHCF+LGG może być jednym z istotnych elementów zmniejszających ryzyko tzw. marszu alergicznego oraz pozwalać na szybszy powrót do normalnej diety u dzieci z ABMK.

Piśmiennictwo:

1. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy: a review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management. J Allergy Clin Immunol 2018;141:41–58.
2. Dunlop J.H., Keet C.A. Epidemiology of food allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2018; 38:13–25.
3. Gupta R.S., Warren C.M., Smith B.M., et al. Prevalence and severity of food allergies among US adults. JAMA Netw Open 2019, 2: e185630. 
4. Gupta R.S., Warren C.M., Smith B.M., et al. The public health impact of parent-reported childhood food allergies in the United States. Pediatrics 2018;142.
5. Asai Y., Eslami A., van Ginkel C.D., et al. A Canadian genome-wide association study and meta-analysis confirm HLA as a risk factor for peanut allergy independent of asthma. J Allergy Clin Immunol 2018;141:1513–1516. 
6. Asai Y., Eslami A., van Ginkel C.D., et al. Genome-wide association study and meta-analysis in multiple populations identifies new loci for peanut allergy and establishes C11orf/EMSY as a genetic risk factor for food allergy. J Allergy Clin Immunol 2018;141:991–1001. 
7. Yu J.E., Mallapaty A., Miller R.L. It’s not just the food you eat: environmental factors in the development of food allergies. Environ Res 2018;165:118–124.
8. D’Argenio V., Del Monaco V., Paparo L., et al. Altered miR-193a-5p expression in children with cow’s milk allergy. Allergy 2018;73:379–386.
9. Mondoulet L., Dioszeghy V., Busato F., et al. Gata3 hypermethylation and Foxp3 hypomethylation are associated with sustained protection and bystander effect following epicutaneous immunotherapy in peanut-sensitized mice. Allergy 2019;74:152–164.
10. Sasaki M., Peters R.L., Koplin J.J., et al. Risk factors for food allergy in early adolescence: the SchoolNuts study. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:496–505.
11. Grimshaw K.E.C., Roberts G., Selby A., et al. Risk factors for hen’s egg allergy in Europe: EuroPrevall birth cohort. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1341-1348.e5 http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2019.11 040.
12. Berin M.C. Pathogenesis of IgE-mediated food allergy. Clin Exp Allergy 2015;45:1483–1496.
13. Hussain M., Bonilla-Rosso G., Kwong Chung C.K.C., et al. High dietary fat intake induces a microbiota signature that promotes food allergy. J Allergy Clin Immunol 2019;144:157–170 e158.
14. Bunyavanich S., Berin M.C. Food allergy and the microbiome: current understandings and future directions. J Allergy Clin Immunol 2019, 144:1468–1477.
15. Kim Y.H., Kim K.W., Lee S.Y., eta al. Maternal perinatal dietary patterns affect food allergy development in susceptible infants. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7:2337–2347 e2337.
16. Sampson H.A., O’Mahony L., Burks A.W., et al. Mechanisms of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2018;141:11–19.
17. Ho H.E., Bunyavanich S. Role of the microbiome in food allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2018, 18:27.
18. Kemter A.M., Nagler C.R. Influences on allergic mechanisms through gut, lung, and skin microbiome exposures. J Clin Invest 2019;130:1483–1492.
19. Savage J.H., Lee-Sarwar K.A., Sordillo J., et al. A prospective microbiome-wide association study of food sensitization and food allergy in early childhood. Allergy 2018;73:145–152.
20. Fazlollahi M., Chun Y., Grishin A., et al. Early-life gut microbiome and egg allergy. Allergy 2018;73:1515–1524.
21. Azad M.B., Konya T., Guttman D.S., et al. Infant gut microbiota and food sensitization: associations in the first year of life. Clin Exp Allergy 2015;45:632–643.
22. Beasley R. and International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225–32.
23. Meyer R., Fox A.T., Lozinsky A.C., et al. Non-IgE-mediated gastrointestinal allergies – Do they have a place in a new model of the Allergic March. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(2):149–158. 
24. Lopes J.P., Scott Sicherer S. Food allergy: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and treatment. Curr Opin Immunol. 2020;66:57–64. 
25. Canani R.B., Nocerino R., Terrin G., et al. Formula selection for management of children with cow’s milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study. J Pediatr. 2013;163(3):771–7.
26. Canani R.B., de Filippis F., Nocerino R., et al. Gut microbiota composition and butyrate production in children affected by non-IgE-mediated cow’s milk allergy. Sci Rep. 2018;8:12 500. doi: 10.1038/s41598-018-30 428-3.
27. Nocerino R., di Costanzo M., Bedogni G., et al. Dietary Treatment with Extensively Hydrolyzed Casein Formula Containing the Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG Prevents the Occurrence of Functional Gastrointestinal Disorders in Children with Cow’s Milk Allergy. Pediatr 2019;213:137–42. 
28. Sánchez-Valverde F., Etayo V., Gil F. et al. Factors Associated with the Development of Immune Tolerance in Children with Cow’s Milk Allergy. Int Arch Allergy Immunol 2019;179:290–296.
29. Guest J.F., Fuller G.W. Effectiveness of using an extensively hydrolyzed casein formula supplemented with Lactobacillus rhamnosus GG compared with an extensively hydrolysed whey formula in managing cow’s milk protein allergic infants. J Comp Eff Res. 2019;8(15):1317–1326.