Gorączka to bardzo częsty objaw chorobowy, szczególnie w grupie pacjentów pediatrycznych i stanowi główną przyczynę wizyt w gabinecie lekarza pediatry. Większość chorób z towarzyszącą gorączką ma charakter samoograniczający się i związana jest z zakażeniami wirusowymi. Wśród wszystkich dzieci z gorączką najistotniejsze jest wychwycenie tych, u których opóźnienie diagnostyki i leczenia może mieć niekorzystny wpływ na rokowanie co do zdrowia i życia [1]. Przed przystąpieniem do nierzadko obciążających dodatkowych badań diagnostycznych w ocenie pacjenta oraz w ustaleniu właściwego rozpoznania najważniejsze jest zebranie szczegółowego wywiadu oraz dokładne badanie fizykalne.
Wśród najczęstszych przyczyn gorączki należy wymienić wirusowe infekcje górnych dróg oddechowych, nieżyty żołądkowo-jelitowe, wysypkowe choroby zakaźne wieku dziecięcego oraz zakażenia układu moczowego.
W diagnostyce różnicowej musimy przede wszystkim wykluczyć poważne choroby o etiologii bakteryjnej (m.in. inwazyjna choroba meningokokowa, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, septyczne zapalenie stawów, zapalenie płuc, zapalenie wyrostka robaczkowego), gdzie wczesne włączenie leczenia przyczynowego w sposób istotny zmienia przebieg schorzenia i jego rokowanie. Odrębnym zagadnieniem w praktyce lekarza pediatry wydaje się gorączka jako objaw innych, nieinfekcyjnych schorzeń, takich jak choroby onkologiczne (białaczki, neuroblastoma, chłoniaki, mięsaki tkanek miękkich), choroby immunologiczne z przewlekłymi chorobami zapalnymi tkanki łącznej (MIZS, TRU), reakcje polekowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy, leki przeciwdrgawkowe) oraz grupa zespołów nawrotowych gorączek o prawdopodobnym podłożu genetycznym (PFAPA, TRAPS, FMF).
Choroby zapalne tkanki łącznej z zajęciem naczyń różnego kalibru wydają się szczególnie interesującym zagadnieniem ze względu na częstość występowania, zależność etniczną (prawdopodobnie genetycznie uwarunkowana), coraz częstsze rozpoznawanie tych schorzeń w ostatnich dekadach (wpływ zmieniających się czynników środowiskowych) oraz dynamicznie rozwijające się metody diagnostyczne (immunologiczne, genetyczne, obrazowe) [2, 3, 4]. Uwzględniając obecną sytuację epidemiologiczną, na szczególną uwagę zasługuje także poszukiwanie ewentualnego związku chorób zapalnych tkanki łącznej z zakażeniem SARS-CoV-2. Dotychczasowe obserwacje wskazują, iż dzieci chorują zdecydowanie rzadziej na COVID-19, a przebieg schorzenia jest łagodniejszy niż u dorosłych [5, 6, 7, 8]. Jednakże najnowsze doniesienia z Wielkiej Brytanii wskazują na ryzyko związku zachorowań na ciężką postać wieloukładowej choroby zapalnej u dzieci z zakażeniem SARS-CoV-2 [9]. Opisywano obraz kliniczny przypominający ciężką postać choroby Kawasakiego, zespół wstrząsu toksycznego oraz zespół aktywacji makrofagów [10]. U wszystkich chorych występowała gorączka, osutka, zapalenie spojówek, obrzęki obwodowe, ból kończyn, biegunka, wymioty. Również w Bergamo, „europejskim epicentrum COVID-19”, zaobserwowano wysoki odsetek zachorowań na ciężką postać choroby Kawasakiego [11]. Na podstawie tych danych wysunięto podejrzenie, że zakażenie koronawirusem może prowadzić do uogólnionej reakcji zapalnej wyzwalającej wystąpienie choroby Kawasakiego.
Choroba Kawasakiego (zespół skórno-śluzówkowo-węzłowy) to ostre zapalenie naczyń głównie małego i średniego kalibru. Najczęściej dotyczy dzieci < 5. r.ż., ale zdarza się także w późniejszym wieku, co związane jest z gorszym przebiegiem [12]. Charakterystyczne jest zajęcie naczyń wieńcowych z powstaniem tętniaków, które stanowią najpoważniejsze powikłanie tej choroby. W ciągu ostatnich kilkunastu lat obserwuje się coraz częstsze rozpoznawanie choroby Kawasakiego, szczególnie postaci niepełnych [13]. Aktualnie jest ona główną przyczyną nabytych wad serca u dzieci [2]. Częściej dotyczy chłopców. Szczyt zachorowań przypada na okres zimowo-wiosenny.
Choroba przebiega w 3 fazach: I – ostra, gorączkowa do 14 dni, II – podostra do 24 dni, III – zdrowienia 6–8 tygodni od początku choroby.
Wyróżniamy trzy postacie choroby Kawasakiego: klasyczną, niepełną oraz nietypową. Rozpoznanie ustala się na podstawie klinicznych kryteriów diagnostycznych (stanowisko AHA z 2017 r.) [14].
Klasyczną postać rozpoznaje się, gdy występuje gorączka ≥ 5 dni oraz cztery z pięciu objawów:
- Obustronne, nieropne zapalenie spojówek,
- Rumień warg i błony śluzowej jamy ustnej (język truskawkowy, łuszczące się, popękane wargi),
- Zmiany na kończynach (rumień i obrzęk dłoni i stóp w fazie ostrej, okołopaznokciowe złuszczanie naskórka w fazie podostrej),
- Osutka skórna (wielopostaciowa, niecharakterystyczna, rozlana plamisto-grudkowa),
- Limfadenopatia szyjna (zwykle jednostronna, ≥ 1,5 cm) [14].
Stwierdzenie nieprawidłowości w badaniu echoserca, przy spełnionych < 4 kryteriach również upoważnia do rozpoznania postaci klasycznej [14].
Niepełną postać choroby Kawasakiego, która stanowi istotny problem diagnostyczny, rozpoznajemy, gdy występuje typowa gorączka ≥ 5 dni oraz ≤ 3 kryteria diagnostyczne, niezależnie od występowania tętniaków tętnic wieńcowych. Należy zawsze ją podejrzewać u dzieci < 6. m.ż. z gorączką > 7 dni oraz podwyższonymi parametrami stanu zapalnego bez uchwytnej przyczyny [15].
Wyniki badań laboratoryjnych nie są charakterystyczne, natomiast mogą pomóc w diagnostyce, szczególnie przy podejrzeniu postaci niepełnej [14]. Najczęstsze nieprawidłowości to:
- OB > 40 mm/godz. lub CRP > 30 mg/l,
- leukocytoza ≥ 15 tys./µl,
- niedokrwistość,
- płytki krwi ≥ 450 tys./µl po 7 dniach gorączki (rzadko małopłytkowość w przebiegu DIC – czynnik ryzyka nieprawidłowości w tętnicach wieńcowych),
- hipoalbuminemia < 30 g/l (wiąże się z większym nasileniem i wydłużeniem fazy ostrej choroby),
- hipertransaminazemia,
- leukocyturia ≥ 10 wpw.
Nietypową postać choroby Kawasakiego bierzemy pod uwagę wówczas, gdy niezależnie od występowania tętniaków tętnic wieńcowych stwierdzamy gorączkę ≥ 5 dni oraz nietypowe objawy (np. nieropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, obwodowe porażenie nerwu twarzowego, drgawki, silne bóle brzucha, żółtaczkę, zapalenie stawów, uszkodzenie nerek, rumień i stwardnienie w miejscu szczepienia BCG) [15].
Najczęstsze powikłania dotyczą układu sercowo-naczyniowego. Zmiany w tętnicach wieńcowych pojawiają się wcześnie, między 10. dniem a 4. tygodniem choroby. Rozwijają się u 15–25% nieleczonych chorych, natomiast w przypadku wczesnego włączenia leczenia, do 10. dnia, jedynie u < 5% [2]. Większe ryzyko wystąpienia tętniaków odnotowuje się u chłopców < 1. r.ż. lub > 5. r.ż., przy nawrotach oraz gdy leczenie włączono zbyt późno [16].
Przypadek kliniczny
Chłopiec 6-letni, dotychczas bez obciążeń, zgłosił się do szpitala w drugiej dobie uporczywej gorączki, z napadowymi bólami brzucha, bólami kończyn dolnych, osłabieniem oraz zwiewną drobnoplamistą wysypką. W kilkutygodniowym wywiadzie poprzedzającym hospitalizację dziecko było leczone objawowo z powodu nawracających nieżytów górnych dróg oddechowych oraz antybiotykiem z powodu infekcji gardła, prawdopodobnie o etiologii paciorkowcowej. W ambulatoryjnie wykonanych badaniach laboratoryjnych odnotowano miernie podwyższone parametry stanu zapalnego CRP 41 mg/l (norma < 5 mg/l) oraz nadpłytkowość PLT 599 G/l. W USG jamy brzusznej opisano samoistnie ustępujące krótkoodcinkowe wgłobienie jelita cienkiego oraz limfadenopatię krezkową do 15 mm. Początkowo brano pod uwagę infekcję przewodu pokarmowego, wykonano posiewy kału oraz włączono empirycznie metronidazol.
Przy przyjęciu do szpitala stan ogólny dziecka był dość dobry. W badaniu fizykalnym z nieprawidłowości stwierdzono podwyższoną temperaturę ciała 38,2 st. C., zwiewną drobnoplamistą wysypkę na skórze całego ciała, wyczuwalne obwodowe węzły chłonne szyjne oraz podżuchwowe, zaczerwienione gardło, powiększone migdałki podniebienne, pęknięcia czerwieni wargowej oraz skurczowy szmer nad sercem 2/6 w skali Leavine’a.
W badaniach laboratoryjnych odnotowano: narastanie parametrów stanu zapalnego CRP 140 mg/l (norma < 5 mg/l), OB 120 mm, niedokrwistość Hgb 9,7 g/dl oraz nadpłytkowość PLT 636 G/l. Początkowo kontynuowano antybiotykoterapię empiryczną. Wykonano badania mikrobiologiczne moczu, kału oraz krwi, poszerzając diagnostykę w kierunku najczęstszych przyczyn infekcyjnych, nie stwierdzając nieprawidłowości.
W kolejnych dobach hospitalizacji pojawiło się zaczerwienienie spojówek oraz plamiste zmiany na kończynach. Ze względu na przedłużającą się gorączkę, towarzyszące objawy oraz wyniki badań dodatkowych wykonano ECHO serca, w którym opisano asymetrię tętnic wieńcowych.
Biorąc pod uwagę obraz kliniczny (gorączka 5 dni, 4 z 5 kryteriów diagnostycznych: zapalenie spojówek, popękane wargi, osutka, limfadenopatia) oraz zmiany w badaniu echokardiograficznym, rozpoznano postać klasyczną choroby Kawasakiego; wysokie parametry stanu zapalnego, niedokrwistość, nadpłytkowość stanowiły czynniki pomocnicze. W 6. dobie choroby włączono dożylny wlew immunoglobulin 2 g/kg m.c./d oraz kwas acetylosalicylowy 50 mg/kg m.c./d. w 4 dawkach – uzyskując poprawę stanu ogólnego dziecka, ustąpienie gorączki (w pierwszej dobie po podaży leków) oraz obniżenie się parametrów stanu zapalnego.
Kontrolę kliniczną pacjenta wykonano po tygodniu (ze względu na nieprawidłowości w pierwszym ECHO serca). Dziecko nie gorączkowało, nie zgłaszało żadnych dolegliwości. W badaniu fizykalnym stwierdzono zaczerwienienie skóry dłoni z łuszczeniem się naskórka. W badaniach laboratoryjnych odnotowano prawidłowe CRP, wysokie OB 118 mm oraz nadal narastanie nadpłytkowości (915 G/l, normalizacja po kilku tygodniach). Kontrolne badanie ECHO nie wykazało nieprawidłowości, zmiany uległy regresji.
Prezentowany przypadek wskazuje na ogromną wartość obrazu klinicznego w rozpoznawaniu choroby Kawasakiego, nawet przy możliwym współistnieniu innych schorzeń oraz kardynalne znaczenie wczesnego włączenia leczenia immunomodulującego w zmniejszeniu ryzyka poważnych powikłań kardiologicznych.
Wśród innych powikłań należy wymienić zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, niewydolność serca, zawał, nagły zgon sercowy.
ECHO serca powinno być wykonywane u (rekomendacje dotyczące diagnostyki wg SHARE 2018) [17]:
- Wszystkich dzieci z podejrzeniem choroby Kawasaki,
- 2 tygodnie po przetoczeniu IVIG,
- 6–8 tygodni od początku choroby,
- przy nieprawidłowościach w pierwszym badaniu – kolejne raz na tydzień.
Do powikłań ogólnoustrojowych zaliczamy: niedokrwistość, zaburzenia czynności wątroby, niedrożność porażenną jelit, a nawet tak poważne schorzenia jak zespół aktywacji makrofagów (Macrophage Activation Syndrome – MAS) oraz zespół wstrząsowy (Kawasaki Disease Shock Syndrome – KDSS).
Leczenie
Leczeniem z wyboru, które zmniejsza ryzyko rozwoju tętniaków tętnic wieńcowych, jest dożylna podaż immunoglobulin (IVIG).
Rekomendacje dotyczące leczenia (według SHARE 2018) [17]:
- IVIG 2 g/kg m.c. w ciągłym wlewie w ciągu 12 godz., najpóźniej do 10. dnia choroby;
- kwas acetylosalicylowy (ASA) początkowo 30–50 mg/kg m.c./d. w 4 dawkach, po 48 godz. od ustąpienia gorączki 3–5 mg/kg m.c./d. w 1 dawce (u pacjentów z tętniakami długoterminowo – do czasu ustąpienia zmian);
- glikokortykosteroidy (GKS) – u pacjentów z ciężką postacią:
– oporność na IVIG – gorączka i/lub przetrwały stan zapalny lub objawy choroby > 48 godz. po podaży IVIG,
– ≥ 5 pkt w skali Kobayashiego (skala punktowa do przewidywania oporności na IVIG) [18],
– cechy zespoły hemofagocytarnego,
– cechy wstrząsu,
– < 1. r.ż.
– obecność tętniaków.
Schemat dawkowania:
- metyloprednizolon 1,6 mg/kg m.c./d iv, 2 x d przez 5–7 dni lub do czasu normalizacji CRP, następnie prednizon/prednizolon 2 mg/kg m.c./d p.o. – redukcja w ciągu 2–3 tygodni,
- metyloprednizolon w pulsach iv 10–30 mg/kg m.c. (maks. x 1000 mg/d), 1 x dz. przez 3 dni, następnie prednizon/prednizolon jw.
Oporność na standardowe leczenie dotyczy > 10% chorych [19], dlatego należy pamiętać o czynnikach, które zwiększają ryzyko jej wystąpienia. Należą do nich: wiek < 1. r.ż., hiponatremia, hipertransaminazemia, hipoalbuminemia, hiperbilirubinemia, podwyższone CRP, małopłytkowość, niedokrwistość. W leczeniu postaci opornych stosuje się dodatkowe infuzje IVIG lub pulsy z metyloprednizolonu. Dodatkowo w piśmiennictwie opisuje się próby leczenia infliksymabem, cyklosporyną A, metotreksatem, plazmaferezą, które stosowane są tylko w wysokospecjalistycznych ośrodkach [20, 21, 22].
Nawrót choroby Kawasakiego dotyczy ok 1,4–3% chorych. Objawy są często takie same jak przy pierwszym epizodzie.
Opieka długoterminowa
Chorzy z chorobą Kawasakiego powinni podlegać długookresowej obserwacji. Odległe powikłania mogą dotyczyć wszystkich chorych. Ważne jest prowadzenie zdrowego trybu życia (odpowiednia dieta, aktywność fizyczna) oraz monitorowanie masy ciała, ciśnienia tętniczego. Przydatnym narzędziem jest klasyfikacja ryzyka sercowo-naczyniowego wg AHA [15]. W każdej grupie ryzyka opisano postępowanie terapeutyczne, częstość badań kontrolnych, zalecenia dotyczące aktywności fizycznej.
Zgodnie z aktualnymi (2018 r.) wytycznymi the Italian Society of Pediatrics [23], dostępnymi także w wersji polskiej w publikacjach Medycyny Praktycznej [23, 24],
pacjentów z chorobą Kawasakiego nie należy zwalniać ze szczepień ochronnych. Szczególnie ważne jest szczepienie przeciwko grypie, ponieważ u dzieci przyjmujących ASA może wystąpić Zespół Reye’a [25]. Sformułowano szczegółowe zalecenia dotyczące realizacji szczepień ochronnych w tej grupie pacjentów, w związku ze stosowanym leczeniem immunomodulującym [23, 24].
PIŚMIENNICTWO
- Sherman J.M., Sood S.K. Current challenges in the diagnosis and management of fever. Curr. Opin. Paediatr., 2012;24: 400–406.
- Singh S., Vignesh P., Burgner D. The epidemiology of Kawasaki disease: a global update. Arch. Dis. Child., 2015;100:1084–1088.
- Kim G.B., Han J.W., Park Y.W., et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in South Korea: data from nationwide survey, 2009–2011. Pediatr.Infect.Dis.J., 2014; 33: 24–27.
- Uehara R., Belay E.D. Epidemiology of Kawasaki disease In Asia, Europe, and the United States. J. Epidemiol., 2012; 22: 79–85.
- Dong Y., Mo X.,Hu Y. i wsp.: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics, 2020.
- Parri N., Lenge M.,Buonsenso D. oraz GroupCoronavirus Infection in Pediatric Emergency Departments (CONFIDENCE) Research: Children with COVID-19 in Pediatric Emergency Departments in Italy. N. Engl. J. Med., 2020.
- Tagarro A., Epalza C., Santos M. i wsp. Screening and severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr., 2020.
- Team CDC COVID-19 Response. Coronavirus Disease 2019 in Children- United States, February 12-April 2, 2020. MMWR, 2020; 69(14): 422–426.
- Mahase E.:Covid-19: concerns grow over inflammatory syndrome emerging in children. BMJ, 2020.
- Riphagen S., Gomez X., Gonzales-Martines C. i wsp. Hyperinflammantory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet, 2020.
- Verdoni L.,Mazza A., Gervasoni A., Martelli L., Ruggeri M., Ciuffreda M., Bonanomi E., D’Antiga L. An outbreak of severe kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020.
- Kim G.B., Han J.W., Park Y.W., et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in South Korea: data from nationwide survey, 2009-2011. Pediatr.Infect.Dis.J., 2014; 33: 24–27.
- Heuclin T., Dubos F., Hue V., Godart F., Francart C., Vincent P., Martiont A. Increased detection rate of Kawasaki disease using new diagnostic algorithm, including early use of echocardiography. J.Pediatr. 2009;155 695–699.
- McCrindle B.W., Rowley A.H., Newburger J.W. I wsp. Diagnosis, treatment and long term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation 2017; 135:927–999.
- Newburger J.W., Takahashi M., Gerber M.A., et al. Diagnosis, treatment and long-term management in Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki disease, council on cardiovascular disease in the young. Am. Heart Assoc. Pediatr., 2004; 114:1708–1733.
- Ruan Y., Ye B., Zhao X. Clinical characteristics of Kawasaki syndrome and the risk factors for coronary artery lesions in China. Pediatr. Infect. Dis. J., 2013;32:e397–e402.
- De Graeff N., Ozen S. i wsp. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease-the SHERE initiative. Rheumatology (Oxford) 2018 Dec7.
- Kobayashi T., Inoue Y., Takeuchi K. et al.: Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease. Circulation 2006; 113: 2606–2612.
- Wallace C.A., French J.W., Kahn S.J., Sherry D.D. Initial intravenous gammaglobulin treatment failure in Kawasaki disease. Pediatrics, 2000; 105: e78.
- Newburger J.W., Takahashi M., Gerber M.A., et al. Diagnosis,treatment and long-term management in Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki disease, council on cardiovascular disease in the young. Am. Heart Assoc. Pediatr., 2004; 110:2747–2771.
- Tremoulet A.H., Jain S., Jaggi P. i wsp.: Infliximab for intensification of primary therapy for Kawasaki disease: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2014;383: 1731–1738.
- Hokosaki T., Mori M., Nishizawa T. i wsp. Long-term efficacy of plasma exchange treatment for refractory Kawasaki disease. Pediatr. Int., 2012; 54: 99‑103.
- Marchesi A., Tarissi de Jacobis I., Rigante D., Rimini A., Malorni W., Corsello G. i wsp. Kawasaki disease: guidelines of the Italian Society of Pediatrics, part I – definitione, epidemiology, etiopatogenesis, clinical expression and management of the acute phase. Italian Journal of Pediatrics, 2018; 44:102.
- Medycyna Praktyczna – Pediatria – wydanie specjalne 2/2019.
- Fitzgerald D.A.: Aspirin and Reye syndrome. Paediatr. Drugs, 2007;9: 205–206.
