Ból kostno-stawowy jako główny objaw kliniczny ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci

Bóle kostno-stawowe a ostra białaczka limfoblastyczna

Ostra białaczka limfoblastyczna jest najczęstszą chorobą nowotworową w populacji pediatrycznej. Średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia diagnozy wynosi zwykle 2 do 4 tygodni [1]. Rozpoznanie białaczki u dzieci może być czasami problematyczne ze względu na nieswoistą manifestację kliniczną. Zdarza się, że rozpoczyna się ona dolegliwościami ze strony układu kostno-stawowego, z powodu których pacjent może być początkowo kierowany do specjalisty reumatologii dziecięcej, chirurga bądź ortopedy. Objawy te obejmują bóle kostne, szczególnie kończyn dolnych, rzadziej kręgosłupa wraz z towarzyszącym obrzękiem stawów oraz niemożnością utrzymania pozycji stojącej. U niektórych pacjentów może dochodzić do patologicznych złamań, w tym złamań kompresyjnych kręgów. W niniejszej pracy przedstawiamy opisy przypadków trzech pacjentów pediatrycznych, u których doszło do znacznego opóźnienia wstępnego rozpoznania ostrej białaczki limfoblastycznej ze względu na nietypowe spektrum jej pierwszych objawów ograniczonych pierwotnie do układu kostno-stawowego. 

Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci – opisy przypadków

Przypadek 1
15-letnia pacjentka z podejrzeniem choroby rozrostowej układu krwiotwórczego z powodu leukopenii (WBC 690/µl), niedokrwistości (Hb 7,2 g/dl), podwyższonych wskaźników zapalnych oraz wysokich D-dimerów. Liczba płytek krwi mieściła się w granicach normy (151 000/µl). W wywiadzie od około miesiąca utrzymywały się bóle kręgosłupa w odcinku lędźwiowym oraz żeber po stronie prawej uniemożliwiające pionizację i poruszanie się, które nie ustępowały po zastosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Wtórnie, po miesiącu utrzymujących się izolowanych objawów ze strony układu kostno-stawowego, dołączyły się nieprawidłowości hematologiczne, które stały się wskazaniem do wykonania biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego, na podstawie której rozpoznano ALL immunofenotyp B-common oraz rozpoczęto leczenie zgodnie z protokołem ALL IC BFM 2009. Badanie rezonansem magnetycznym (MRI) kręgosłupa ujawniło nasiloną osteoporozę (ryc. 1) oraz złamania kompresyjne na poziomie Th12 i L2 (ryc. 2).

Zalecono zastosowanie gorsetu ortopedycznego TLSO. Konieczna była suplementacja witaminy D3 (500 j. na dobę) oraz wapnia (500 mg na dobę). Ze względu na techniczne trudności w wykonaniu nakłucia lędźwiowego oraz podaniu dokanałowo metotreksatu podjęto decyzję o założeniu komory Rickhama. 

Podczas realizacji chemioterapii indukcyjnej wykonano ponownie badanie MRI, które ujawniło dodatkowe kompresyjne złamanie trzonu kręgu Th10. Zwiększenie dawki witaminy D3 do 1000 j. na dobę oraz równoczesne zwiększenie dawki wapnia na dobę do 1 g nie przyniosło spodziewanej poprawy. Badanie densytometryczne odcinka lędźwiowego wykazało bardzo zaawansowaną utratę masy kostnej, ze wskaźnikiem Z-score -5,5. Konieczne było wdrożenie bisfosfonianów w postaci dożylnej. Zastosowano trzy podania leku przez trzy kolejne doby, z koniecznością powtórnego podania po upływie trzech miesięcy. 

Przypadek 2
13-letnia pacjentka przyjęta na oddział onkologii i hematologii dziecięcej w trybie pilnym z powodu rozlanych bólów kostnych i postępującego osłabienia. Objawy nasilały się stopniowo od około 4 tygodni. Dziewczynka była pod opieką lekarza rodzinnego, kierowana kilkakrotnie do szpitala, nie wyrażała jednak zgody na hospitalizację. W chwili przyjęcia pacjentka była w stanie ogólnym średnim. Z odchyleń w badaniu przedmiotowym stwierdzono limfadenopatię szyjną i podżuchwową, liczne podskórne guzki o średnicy około 1,5 cm na sklepieniu czaszki, zbaczanie języczka na stronę prawą, prawostronne osłabienie siły mięśniowej oraz zaburzenie chodu z prawostronnym utykaniem. Przy przyjęciu w badaniach pomocniczych Hb – 9,9 g/dl, WBC – 5650/µl (neutrofile – 3700/ul), PLT – 163 000/µl.

Zdjęcie RTG miednicy i stawów biodrowych wykazało mnogie rozsiane ogniska osteolityczne w kościach biodrowych, kulszowych, łonowych, w bliższym odcinku kości udowych, a także kompresyjne złamania patologiczne nadpanewkowo w trzonie prawej kości biodrowej i szyjce prawej kości udowej. 

Wykonano biopsję aspiracyjną szpiku kostnego, na podstawie której rozpoznano ostrą białaczkę limfoblastyczną ALL – common-B. Ze względu na wiek zakwalifikowano chorą do grupy pośredniego ryzyka i włączono chemioterapię według protokołu ALL IC BCM 2009. W wykonanej scyntygrafii kości z zastosowaniem 99m-Tc-M DP uwidoczniono drobne ogniska wzmożonego gromadzenia radio-farmaceutyku w czaszce oraz intensywny wzrost wychwytu znacznika w stawie biodrowym prawym, odzwierciedlający wzmożoną przebudowę kostną związaną z zajęciem kośćca w przebiegu choroby podstawowej. 

Przypadek 3
5-letni chłopiec został przekazany z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej. Pacjent od około trzech miesięcy był diagnozowany z powodu zespołu bólowego kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego. Dolegliwości bólowe nasilały się przy próbach pionizacji oraz w czasie chodzenia. W wykonanym badaniu MRI stwierdzono nieprawidłowy kształt trzonów kręgów od poziomu Th3 do L5 (ryc. 2). Uwidoczniono łukowate wygięcie blaszek granicznych z obniżeniem wysokości trzonów (ryc. 4), bez przerwania warstwy korowej kości. 

W badaniach pomocniczych stwierdzono wysokie wartości OB, hiperurykemię, hiperkalcemię oraz hiperfosfatemię. Badaniem densytometrycznym wykazano znaczne obniżenie gęstości mineralnej kości odpowiadające zaawansowanej osteoporozie. Wskaźnik Z-score odcinka lędźwiowego był znacznie obniżony (-4,0) w stosunku do normy dla płci i wieku chłopca. Wdrożono leczenie pulsami bisfosfonianowymi. Przy przyjęciu chłopiec był w stanie ogólnym średnim, cierpiący, wyniszczony (masa ciała 16 kg, BMI 13,22). W badaniach laboratoryjnych Hgb 10 g/dl, WBC 3630/µl, PLT 148 000/µl. Na podstawie biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego rozpoznano ostrą białaczkę limfoblastyczną common-B. Niezwłocznie włączono leczenie zgodnie z protokołem I ALL IC BFM 2009. Ze względu na brak możliwości wykonania nakłucia lędźwiowego z powodu zmian osteolitycznych w kręgosłupie zadecydowano o założeniu komory Rickhama w celu zastosowania terapii dokanałowej. Chłopca skonsultowano ortopedycznie i zalecono bezwzględne unikanie pionizacji, zastosowanie gorsetu ortopedycznego TLSO (dziecięcy gorset piersiowo-lędźwiowo-krzyżowy), a także suplementację witaminą D3 (500 j. na dobę) oraz wapniem (500 mg na dobę). Po zakończeniu leczenia indukcyjnego według protokołu I wykonano kontrolne badanie densytometryczne. Obserwowano wyraźną poprawę wskaźnika Z-score (z -4,0 do -3,1) oraz dynamiczną odbudowę kostną.

Bóle kostno-stawowe – podsumowanie

Bóle kości mogą być związane z zajęciem przez proces nowotworowy tkanki kostnej, nerwów lub tkanek miękkich. W onkologii pediatrycznej bóle kości występują najczęściej w przebiegu jednego z dwóch nowotworów kości charakterystycznych dla wieku dziecięcego: osteosarcoma (u 80% pacjentów) oraz mięsaka Ewinga (u ok. 90% chorych) [2]. Bóle kostne oraz bóle i obrzęki stawów, ograniczające aktywność ruchową dziecka, mogą stanowić objawy prodromalne ostrej białaczki. Zajęcie kości w przebiegu ALL występuje u około 2/3 przypadków, a w 25–35% przypadków bóle kostne są pierwszym objawem [3, 4]. W każdym przypadku współwystępowania bólów kostno-stawowych, osteoporozy, niedokrwistości i małopłytkowości konieczne jest wykluczenie ostrej białaczki limfoblastycznej. 

W wywiadzie białaczki dominują bóle spoczynkowe, często występujące w nocy. Czas pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów a ostatecznym rozpoznaniem białaczki może być długi, czego przyczyną mogą być niespecyficzne objawy choroby [2]. U dzieci, które nie są w stanie utrzymać wyprostowanej postawy ciała lub odmawiają chodzenia, zawsze należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej ALL, nawet przy niewielkich odchyleniach w morfologii krwi, a ostateczne rozpoznanie bądź wykluczenie należy postawić na podstawie biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego lub, w niektórych przypadkach, trepanobiopsji [5].

W piśmiennictwie opisano różne kliniczne manifestacje kostno-stawowe w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej: osteoporozę, zmiany osteolityczne, zmiany osteosklerotyczne, reakcje okostnowe, naciek błony maziowej, zapalenie stawów indukowane kryształami. Zajęcie kręgosłupa pod postacią zapadania się trzonów kręgów jest rzadkim zjawiskiem. Opisano kilka postaci radiologicznych: zapadanie się całych trzonów kręgów, zapadanie się części centralnej lub klinowacenie trzonów kręgów [3].

Pacjenci ci wymagają starannej obserwacji oraz różnicowania zgłaszanych dolegliwości z gorączką reumatyczną, zaburzeniami endokrynologicznymi, niewydolnością nerek, młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi chorobami układowymi tkanki łącznej. Nieodzowne wydają się oznaczenia stężenia parathormonu we krwi oraz ocena gospodarki wapniowo-fosforanowej. Bóle kości, szczególnie w grupie dzieci starszych, należy wcześnie kwalifikować do badania radiologicznego.

Należy unikać niezgodnego z zaleceniami natychmiastowego wdrażania glikokortykosteroidów przy niepewnej diagnozie choroby pierwotnej, manifestującej się dolegliwościami kostno-stawowymi, ponieważ mogą one zamaskować objawy białaczki, doprowadzić do przejściowej poprawy stanu ogólnego pacjenta, a co się z tym wiąże – znacznego opóźnienia rozpoznania choroby i tym samym istotnego pogorszenia rokowania. 

U pacjentów z rozpoznaniem ALL i objawami kostnymi, równolegle z terapią onkologiczną powinno być wdrożone odpowiednie leczenie objawowe dostosowane do konkretnego pacjenta – w zależności od wskazań: suplementacja witaminy D, preparatów wapnia, bisfosfoniany oraz prawidłowa dieta, a także zaopatrzenie ortopedyczne, jeśli pojawi się taka konieczność. Istotne jest również wykonywanie kontrolnych badań, takich jak: densytometria, scyntygrafia, niezależnie od leczenia choroby podstawowej, która może nasilać obecne już zmiany.

Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci – wnioski

U dzieci z niewyjaśnionymi bólami mięśniowo-szkieletowymi z obecnością lub bez zmian radiologicznych zawsze należy brać pod uwagę rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej, nawet przy niewielkich odchyleniach w morfologii krwi. Nasilony ból kostny jest stosunkowo częstym objawem poprzedzającym rozpoznanie ALL u dzieci. Może on imitować inne jednostki chorobowe, co przyczynia się do opóźnionego rozpoznania. Zatem wczesne badanie szpiku kostnego powinno stanowić podstawę w procesie diagnostyki różnicowej, zwłaszcza gdy rozważane jest włączenie steroidoterapii.

Piśmiennictwo:

1. Kowalczyk J. Alarmujące objawy onkologiczne u dziecka. 2013; Pediatr Dypl;17(wyd. spec.): s. 19–21.
2. Muszyńska-Rosłan K., Konstantynowicz J., Krawczuk-Rybak M., Łuczyński W., Kaczmarski M., Wołczynski S., Piotrowska-Jastrzebska J. Bone mineral density and markers of bone turnover in patients treated for malignant disease in childhood,2004; Med Wieku Rozwoj. Oct-Dec;8(4 Pt 2): p. 1041–1054.
3. Muszynska-Roslan K., Konstantynowicz J., Krawczuk-Rybak M., Protas P. Body composition and bone mass in survivors of childhood cancer; 2007; Pediatric Blood and Cancer, Volume 48, Issue 2: p. 200–204.
4. Stachowicz-Stencel T., Krawczyk M., Balcerska A. Wczesna diagnostyka choroby nowotworowej u dzieci;2004; Forum Medycyny Rodzinnej, tom 4, nr 6: p. 431–437.
5. Szudy A., Litak J., Zawitkowska J., Kowalczyk J., Back pain as a first symptom of hematologic malignancy in a 9-year-old girl; 2012; Pediatria Polska; Volume 87, Issue 1: p. 95–98.
6. Nadkarni K.S. et al. Vertebral involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia.1984; Indian J Pediat 51: p. 103–107.
7. Mostoufi-Moab S., Halton J. Bone Morbidity in Childhood Leukemia: Epidemiology, Mechanisms, Diagnosis, and Treatment. 2-14; Curr Osteoporos Rep. 12(3): p. 300–312.
8. C. Oliveira C., Kucko L., J. Hirama E., M. Guerra H., A. Terra S., M. Santiago L.P., Segredo M., Niero-Melo L. Acute lymphoblastic leukemia: primary bone manifestation with hypercalcemia in a child. 2017; J Bras Patol Med Lab, v. 53, n. 1: p. 61–64.
9. Sakata H., Nakao A., Matsuda K., Yoshie N., Yamada T., Osako T., Iwano M., Kotani J. Acute leukemia presenting as bone pain with normal white blood cell count. 2014; Acute Medicine & Surgery Volume 1, Issue 4: p. 249.
10. Grover M., Bachrach L. Osteoporosis in Children with Chronic Illnesses: Diagnosis, Monitoring, and Treatment; 2017; Current Osteoporosis Reports, Volume 15, Issue 4: p. 271–282.