Skróty:
bLf (bovine lactoferrin) – laktoferyna bydlęca,
Lf – laktoferyna,
LOS (late-onset sepsis) – sepsa o późnym początku,
NNTB (number needed to treat to benefit) – liczba pacjentów, których trzeba poddać interwencji, aby uzyskać pozytywny efekt u jednego pacjenta,
RR (relative risk) – ryzyko względne.
Profilaktyka jest ważną i często niedocenianą częścią pracy pediatry. Propagowanie karmienia piersią jest jednym z jej pierwszych elementów. U dzieci karmionych piersią stwierdzono rzadsze występowanie lub łagodniejszy przebieg: zakażeń przewodu pokarmowego (redukcja zapadalności o 50%), zakażeń dróg oddechowych, zapalenia ucha środkowego, bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, sepsy, zakażeń układu moczowego i martwiczego zapalenia jelit, a także prawdopodobnie mniejsze ryzyko m.in. zespołu nagłego zgonu niemowląt, cukrzycy typu I i II, nadwagi i otyłości, hipercholesterolemii i chorób alergicznych [1]. Od lat trwają badania, których celem jest zidentyfikowanie składników mleka kobiecego odpowiadających za te działania.
Laktoferyna (Lf) po raz pierwszy została opisana w 1939 r. jako jeden ze składników mleka krowiego [2], a w 1960 r. została wyizolowana z mleka kobiecego [3, 4, 5] i uznana za jedno z głównych jego białek [3]. Występuje również w mleku innych ssaków (m.in. kóz, koni i psów) oraz w wydzielinach gruczołów egzokrynnych: ślinie, łzach, nasieniu i macicy. Jest także syntetyzowana przez populacje różnych komórek, głównie neutofili, makrofagów i wydzielniczych komórek nabłonkowych w odpowiedzi na powstawanie procesu zapalnego [8].
Celem tego artykułu jest opis właściwości i mechanizmów działania laktoferyny oraz przegląd badań klinicznych oceniających skuteczność jej stosowania u dzieci.
Właściwości laktoferyny
Laktoferyna jest niehemowym białkiem o masie 78 kDa, wiążącym żelazo, należącym do grupy transferyn, zbudowanym z 690 aminokwasów [6, 7]. Składa się z pojedynczego łańcucha polipeptydowego posiadającego dwa płaty: N oraz C. Każdy z nich posiada po jednym miejscu wiążącym jon żelaza [7].
Budowa jest międzygatunkowo homologiczna [78]. W największym stężeniu występuje w siarze mleka kobiecego (7g/l) oraz jest drugim co do ilości białkiem mleka krowiego po kazeinach [9]. Główną rolą Lf jest transport żelaza w surowicy. Posiada zdolność odwracalnego wiązania żelaza oraz największe powinowactwo do wiązania żelaza spośród wszystkich transferyn. Ma 360 razy większe powinowactwo do wiązania żelazna niż transferyna [10]. Występuje w formie niezwiązanej z Fe3+ (apolaktoferyna) i w formie związanej z Fe3+ (hololaktoferyna) [11]. Poza zdolnością wiązania żelaza posiada działanie immunomodulujące, przeciwdrobonoustrojowe, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe i troficzne – wpływa na dojrzewanie komórek w jelitach i ich uszczelnianie [6].
Przeciwdrobnoustrojowe działanie laktoferyny
Działanie przeciwbakteryjne
Aktywność przeciwbakteryjna Lf jest związana z jej działaniem bakteriostatycznym i bakteriobójczym. Wiązanie żelaza i zmniejszenie jego zasobów wpływa na spowolnienie rozwoju i podziału bakterii [12, 13]. Działanie bakteriobójcze jest związane z bezpośrednim łączeniem się laktoferyny ze ścianą komórkową bakterii i nie jest zależne od metabolizmu żelaza [14]. Kationowy charakter cząsteczki ułatwia jej łączenie z anionową ścianą komórkową bakterii, powodując depolaryzację ściany komórkowej prowadzącą do wystąpienia zaburzeń metabolicznych w obrębie komórki bakteryjnej [14, 15]. W płacie N zidentyfikowano dwa peptydy odpowiadające za to działanie – laktoferycynę i laktoferaminę [17]. Na poziomie molekularnym, w przypadku bakterii Gram-ujemnych Lf łączy się z porynami w błonie zewnętrznej ściany komórkowej, powodując szybkie uwolnienie lipopolisacharydów (LPS) oraz aktywację litycznego działania lizozymu [18, 19]. Działanie na bakterie Gram-dodatnie jest związane z łączeniem się Lf z cząstkami anionowymi, m.in. kwasem lipotejchojowym, co także prowadzi do bakteriolizy indukowanej lizozymem [20]. Opisano również hamujący wpływ Lf na adhezję bakterii do komórek, kolonizację i powstawanie biofilmu [21, 22] oraz hamowanie wnikania bakterii do komórek nabłonka [23, 24]. Także jej proteolityczne działanie jest jednym z elementów działania bakteriobójczego [25]. Dodatkowo działanie przeciwdrobnoustrojowe w przewodzie pokarmowym jest potęgowane poprzez tzw. efekt bifidogenny – poprzez zmniejszenie ilości żelaza hamuje rozwój bakterii patogennych, co sprzyja rozwojowi bifidobakterii, które mają znacznie mniejsze zapotrzebowanie na żelazo [26]. W badaniach in vitro wykazano aktywność laktoferyny m.in. przeciwko Haemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila czy Mycobacterium tuberculosis [27].
Działanie przeciwwirusowe
Jest związane z hamowaniem łączenia się wirusa z komórką gospodarza, wpływem na replikację oraz z działaniem immunomodulującym laktoferyny [28]. We wczesnej fazie infekcji Lf zapobiega wnikaniu wirusa do komórek gospodarza poprzez blokowanie receptora w ko-
mórce, a także przez bezpośrednie wiązanie się z cząstką wirusa [29]. Aktywacja cytokin przeciwzapalnych, głównie interferonu (INF) alfa i beta, hamuje replikację wirusów w komórce, a aktywacja komórek NK oraz stymulacja limfocytów Th1 ograniczają rozwój zakażenia [30]. Aktywność przeciwwirusową na modelach zwierzęcych i w badaniach in vitro opisano względem wielu wirusów: RSV, rotawirusów, cytomegalii (CMV), opryszczki (HSV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV), paragrypy (PIV), alfawirusa, wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), adenowirusa, enterowirusa 71 (EV71), echowirusa 6, wirusa grypy typu A i wirusa japońskiego zapalenia mózgu [30, 31].
Opisano również wpływ Lf na zmniejszenie kolonizacji Giardia lamblia [32], zdolność do zabijania tych pierwotniaków [33] oraz jej działanie przeciwgrzybicze związane z uszkodzeniem ściany komórkowej grzybów prowadzącym do zmiany jej przepuszczalności oraz z jej właściwościami chelatowania żelaza [34].
Działanie immunomodulujące
Działanie immunomodulujące, oprócz bezpośredniego działania przeciwdrobnoustrojowego opisanego powyżej, odgrywa istotną rolę w zwalczaniu rozwoju infekcji i jej zapobieganiu. Od czasu odkrycia laktoferyny opublikowano ponad 3 tys. prac opisujących i badających ten mechanizm. Prowadząc badania na modelach zwierzęcych i in vitro, opisano jej rolę zarówno w zakresie odporności wrodzonej, jak i nabytej [35]. W związku z jej obecnością w wydzielinach wielu narządów i obecnością na powierzchni komórek nabłonkowych razem z wydzielniczą IgA oraz innymi defensynami odpowiada za obronę miejscową i homeostazę mikrobiomu [36]. Jej obecność w leukocytach wielojądrzastych, które stanowią połowę białych krwinek, sprawia, że w momencie rozpoczynania się procesu zapalnego w następstwie adhezji granulocytów do uszkodzonego endotelium dochodzi do uwolnienia laktoferyny do krwioobiegu i jej stężenie może wzrosnąć do wartości 200 µg/ml (w stanie zdrowia wynosi ok. 1 µg/ml) [35]. Komórki mikrogleju w mózgu w przypadku wystąpienia stanu zapalnego również uwalniają laktoferynę [35]. Dodatkowo laktoferyna może brać udział w opsonizacji, albo pełniąc rolę cząstki opsonizującej łączącej się z fagocytem, albo poprzez aktywację układu dopełniacza, aczkolwiek ten mechanizm jest hipotetyczny []. Ponadto udokumentowano, że laktoferyna jest mediatorem zarówno w reakcjach związanych z odpornością komórkową, jak i humoralną poprzez utrzymywanie równowagi pomiędzy syntezą cytokin przeciwzapalnych (m.in. IL-4 i IL-10) oraz cytokin prozapalnych (m.in. TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-12) [35]. Dodatkowo w trakcie rozwoju procesu zapalnego rozwija się stres oksydacyjny, prowadzący m.in. do apoptozy i martwicy tkanek. Uwalniane z uszkodzonych tkanek jony żelaza są katalizatorem reakcji Haber-Weissa, w wyniku której powstają wolne rodniki. Laktoferyna dostarczana przez granulocyty wielojądrzaste w dużych ilościach „pochłania” nadmiar jonów żelaza, ograniczając nasilenie procesu zapalnego [35].
Skuteczność laktoferyny w badaniach klinicznych
Niewątpliwie portfolio Lf jest imponujące, a prawie 8000 opublikowanych badań wskazuje na to, że wielu naukowców dostrzegło jej potencjał. Z punktu widzenia lekarza praktyka istotna jest odpowiedź na pytanie, czy pacjenci, którzy otrzymają preparat Lf, odniosą klinicznie mierzalny efekt? W 1978 roku na rynek japoński po raz pierwszy wprowadzono mleko w proszku wzbogacone bydlęcą laktoferyną [38]. Od tego czasu kilka firm wyprodukowało preparaty zawierające laktoferynę, a w 2012 r. opublikowano decyzję Komisji Europejskiej zezwalającą na wprowadzenie do obrotu laktoferyny bydlęcej jako nowego składnika żywności [39]. W badaniach klinicznych jest stosowana laktoferyna bydlęca, która w około 77% jest podobna do laktoferyny ludzkiej oraz laktoferyna ludzka (talactoferyna). W większości opisanych poniżej badań klinicznych stosowano laktoferynę bydlęcą.
Zastosowanie u noworodków
Sepsa noworodków, która występuje w krajach rozwiniętych z częstością 1–4 przypadki/1000 żywych urodzeń, a w krajach rozwijających się z częstością 6,5–38 przypadków/1000 żywych urodzeń, jest najczęstszą przyczyną śmierci noworodków na świecie [40]. W szczególności problem ten dotyczy wcześniaków z bardzo niską masą urodzeniową (VLBW) < 1500 g. Sepsa o wczesnym początku (< 72 godziny życia) występuje w tej grupie u 1,5% dzieci, a sepsa o późnym początku (LOS) u 21% dzieci. Większość zakażeń jest wywoływanych przez Staphylococcus aureus i Candida sp. [41]. Martwicze zapalenie jelit występuje u 1–5% noworodków przyjmowanych do oddziałów intensywnej opieki [42]. Zachorowalność i śmiertelność z powodu obu tych chorób pozostaje wysoka pomimo dostępności licznych leków przeciwdrobnoustrojowych. Dodatkowo ich stosowanie prowadzi do narastającej antybiotykoodporności [41]. Od kilkunastu lat są prowadzone badania oceniające wpływ laktoferyny na częstość występowania sepsy i martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Ich wyniki zostały podsumowane w opublikowanej w 2017 roku metaanalizie [43]. U noworodków, które otrzymywały laktoferynę, w porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano mniejsze ryzyko sepsy o późnym początku (LOS) – typowe RR 0,59–95% (CI) 0,4–0,87, a różnica ryzyka (RD) -0,06, 95% CI -0,10 do -0,02, NNTB 17 – 95% (CI) 10–50 (6 RCT n = 886 – dane niskiej jakości), mniejsze ryzyko wystąpienia martwiczego zapalenia jelit NEC (II, III stopnia) typowe RR 0,40 – 95% (CI) 0,18–0,86, a różnica ryzyka (RD) -0,04, 95% CI -0,06 do – 0,01, NNTB 25 – 95% (CI) 17–100 (n = 750 – 4 RCT – dane niskiej jakości). Nie stwierdzono wpływu na ogólną śmiertelność noworodków (all-cause mortality) typowe RR 0,65 – 95% (CI) 0,37–1,11, a różnica ryzyka (RD) -0,02, 95% CI – 0,05–0 (n = 1041 – 6 RCT – dane niskiej jakości). W przypadku równoczesnego stosowania laktoferyny i probiotyku (LGG) stwierdzono mniejsze ryzyko sepsy (LOS) – RR 0,27 – 95% (CI) 0,12–0,60, a (RD) -0,13, 95% CI -0,19 do -0,06, NNTB 8 – 95% (CI) 5–17 (1 RCT n = 321 – dane niskiej jakości) oraz mniejsze ryzyko wystąpienia martwiczego zapalenia jelit NEC (II, III stopnia) RR 0,04 – 95% (CI) 0,00–0,62, a różnica ryzyka (RD) -0,05, 95% CI -0,08 to -0,03, NNTB 20 – 95% (CI) 12,5–33,3 (n = 496 – 1 RCT – dane niskiej jakości).
W podsumowaniu metaanalizy autorzy podkreślili, że laktoferyna (z probiotykiem lub bez niego) zmniejsza ryzyko wystąpienia sepsy i NEC oraz nie wywołuje działań niepożądanych. Wobec niskiej jakości opublikowanych dotychczas prac zakończenie trwających aktualnie badań dostarczy danych od ponad 6 tys. wcześniaków, co pozwoli lepiej oszacować skuteczność laktoferyny w zapobieganiu sepsie i NEC. W przyszłości konieczne jest określenie wysokości stosowanej dawki i rodzaju stosowanej laktoferyny (ludzka czy bydlęca), a także ocena odległych punktów końcowych [43].
Dodatkowo wobec faktu, że leki hamujące wydzielanie żołądkowe (inhibitory pompy protonowej i H2-blokery) są istotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia infekcji u noworodków hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii – każdy dodatkowy dzień stosowania inhibitora zwiększa o 3,7% ryzyko wystąpienia LOS [44] oceniono wpływ suplementacji Lf na zmniejszenie tego ryzyka. W grupie pacjentów leczonych bLf każdy kolejny dzień stosowania inhibitora powodował wzrost ryzyka wystąpienia LOS o 1,2% (p = 0,58), a w grupie pacjentów nieleczonych o 7,7% (p = 0,003) [44].
Wpływ na metabolizm żelaza
U kobiet w ciąży z niedokrwistością z niedoboru żelaza stwierdzono, że 4-tygodniowa suplementacja Lf ma pozytywny wpływ na parametry czerwonokrwinkowe [45] i porównywalną z preparatami żelaza skuteczność w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza o umiarkowanym stopniu, a jednocześnie powoduje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [46].
Laktoferyna jest uważana za czynnik odpowiadający za wysoką biodostępność żelaza [47] z mleka kobiecego, która jest lepsza niż biodostępność żelaza z mleka krowiego i mieszanek mlecznych. Opublikowano kilka badań oceniających wpływ suplementacji Lf u dzieci na parametry czerwonokrwinkowe i biodostępność żelaza [48–54]. We wszystkich badaniach stosowano laktoferynę bydlęcą. W grupach pacjentów otrzymujących Lf w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzono istotnie większe przyrosty masy ciała i długości w 4. i 6. miesiącu interwencji oraz niewielki wpływ na parametry czerwonokrwinkowe [55]. Do cytowanych badań [33–38] włączono małe grupy pacjentów: od 8 do 57. W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu oceniano wpływ suplementacji Lf w mieszance mlecznej wzbogacanej żelazem na rozwój dzieci, parametry hematologiczne i gospodarkę żelazem u niemowląt [40]. Dzieci urodzone w terminie, karmione wyłącznie piersią w momencie wprowadzania mieszanki mlecznej w 4.–6. m.ż. zostały włączone do grupy otrzymującej mieszankę zawierającą żelazo (4 mg/100 g) i laktoferynę (38 mg/100 g) lub do grupy otrzymującej mieszankę mleczną wzbogaconą tylko żelazem (4 mg/100 g). Interwencja trwała 3 miesiące. Badanie ukończyło 213 dzieci. W grupie otrzymującej Lf w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono statystycznie istotną (p < 0,05) większą masę ciała 8723 ± 245 g vs 8558 ± 214 g oraz wyższe stężenie hemoglobiny 125,5 ± 15,4 g/L vs 116.9 ± 13,1 g/L, wyższy poziom ferrytyny 44,7 ± 17,2 mg/L vs 31,6 ± 18,4 mg/L oraz rozpuszczalnego receptora transferyny TFR-F index – 1,88 ± 0,41 vs 1,26 ± 0,39 oraz wyższą całkowitą zdolność wiązania żelaza (TIBC) 6,12 ± 0,78 mg/kg
vs 5,26 ± 0,55 mg/kg. Opisano także istotnie mniejszą (p < 0,05) częstość występowania niedokrwistości (4,1% vs 7,5%), niedoboru żelaza (13,9% vs 24,4%) oraz niedokrwistości z niedoboru żelaza (1,7% vs 6,1%) [55].
Zapobieganie ostrej biegunce i leczenie
W nierandomizowanym badaniu przeprowadzonym w Japonii, do którego włączono 298 dzieci < 5. r.ż. uczęszczających do przedszkola, po 12-tygodniowej interwencji, w czasie której podawano 100 mg bLf, w porównaniu z grupą kontrolną nie stwierdzono różnicy w częstości występowania biegunki rotawirusowej. Zaobserwowano skrócenie czasu trwania biegunki o ponad dwa dni oraz zmniejszenie częstości i czasu trwania wymiotów [56]. W badaniu randomizowanym, z grupą kontrolną otrzymującą laktoferynę w dawce 102 mg/l (n = 26) w grupie amerykańskich niemowląt, którym przez 12 miesięcy podawano mieszankę mleczną wzbogaconą bLf (850 mg/l) (n = 26), nie stwierdzono różnicy w częstości występowania biegunki pomiędzy badanymi grupami [57]. W Peru przeprowadzono dwa randomizowane badania – w grupie 26 dzieci, w wieku 12–36 miesięcy, którym przez dziewięć miesięcy podawano 0,5 g bLf w porównaniu z grupą otrzymującą maltodekstrynę 0,5 g/d (n = 26), nie stwierdzono różnicy w częstości występowania i długości trwania biegunki [58].
Do kolejnego badania włączono 555 dzieci w wieku 12–18 miesięcy i przez 6 miesięcy podawano im bLf (2 x 0,5 g) lub maltodekstrynę (2 x 0,5 g). W obydwu grupach stwierdzono podobną częstość występowania biegunki, ale w grupie otrzymującej laktoferynę epizody trwały krócej – 4,8 vs 5,3 dnia (p = 0,046) i dzieci oddawały mniej wodnistych stolców – 95,0 vs 98,6 (p < 0,001) []. W badaniu przeprowadzonym w Chinach wśród 260 dzieci w wieku 4–6 miesięcy, karmionych wcześniej wyłącznie piersią, włączono do grupy otrzymującej mieszankę mleczną wzbogaconą laktoferyną (38 mg/100 g) i żelazem (4 mg/100 g) lub do grupy kontrolnej otrzymującą mieszankę wzbogaconą żelazem (4 mg/100 g), ale bez laktoferyny. Obie grupy porównywano z grupą dzieci karmionych wyłącznie piersią [60]. Interwencja trwała trzy miesiące. W grupie otrzymującej laktoferynę w porównaniu z grupą kontrolną było istotnie mniej epizodów chorób biegunkowych (p < 0,05) (definiowanych jako biegunka, wymioty, nudności lub kolka) 62 (0,6/100 osobodni) vs 81 (0,92/100 osobodni), podobną różnicę zaobserwowano pomiędzy grupą dzieci karmionych piersią a grupą kontrolną 59 (0,64/100 osobodni) vs 81 (0,92/100 osobodni). Nie było istotnej różnicy w częstości epizodów chorób biegunkowych pomiędzy dziećmi otrzymującymi mieszankę zawierającą bLf a karmionymi piersią. Dodatkowo istotnie krótszy był czas trwania epizodów chorób biegunkowych w grupie dzieci karmionych piersią i przyjmujących mieszankę z bLf w porównaniu z grupą kontrolną – odpowiednio 5,5; 5,6 i 7,7 dnia [61].
Do badania przeprowadzonego w Peru włączono 140 dzieci w wieku 5–33 miesięcy z ostrą biegunką infekcyjną i odwodnieniem, które otrzymywały albo doustny płyn nawadniający z glukozą, albo doustny płyn nawadniający na bazie ryżu, albo doustny płyn nawadniający na bazie ryżu zawierający rekombinowaną ludzką laktoferynę oraz rekombinowany ludzki lizozym. W grupie dzieci, której podawano laktoferynę i lizozym, w porównaniu z oboma grupami kontrolnymi stwierdzono skrócenie czasu trwania biegunki – 3,67 vs 5,21 dnia, (p = 0,05) oraz ustąpienie biegunki w ciągu 48 godzin u większej grupy pacjentów 85% vs 69% (p < 0,05) [55].
Zapobieganie infekcjom dróg oddechowych
W cytowanym badaniu Kinga [57] oceniano również wpływ 12-miesięcznego stosowania mieszanki mlecznej wzbogaconej w bLf na częstość infekcji dróg oddechowych – pomiędzy badanymi grupami nie stwierdzono różnicy w częstości występowania infekcji górnych dróg oddechowych (3,92/dziecko/rok (2–10) vs 4/dziecko/rok (2–9), ani zapalenia uszu (0,92/dziecko/rok (0–3) vs 0,92/dziecko/rok (0–3), trzykrotnie mniej było epizodów zakażeń dolnych dróg oddechowych (0,15/dziecko/rok (0–1) vs 0,5/dziecko/rok (0–2). Nie stwierdzono różnicy w długości trwania epizodów [57]. Również w badaniu Chen [60] opisanym powyżej oceniono wpływ interwencji na częstość infekcji dróg oddechowych. Stwierdzono mniejszą częstość chorób dróg oddechowych 2,01 vs 2,92 epizody/100 osobodni (p < 0,05) oraz rzadsze występowanie takich objawów jak: wyciek z nosa, kaszel, świsty wydechowe, a także krótszy czas trwania infekcji dróg oddechowych 5,2 vs 7,6 dnia (p < 0,05) [60].
Podsumowanie
Nowa moda czy skuteczny lek? Coraz więcej danych wskazuje na skuteczność laktoferyny w zapobieganiu sepsie i martwiczemu zapaleniu jelit u noworodków. W opinii autorów cytowanej w artykule metaanalizy jakość dostępnych danych jest słaba i być może opublikowanie wyników trwających jeszcze badań, w których bierze udział 6 tys. noworodków, dostarczy dowodów potwierdzających zasadność tej interwencji.
W opublikowanych dotychczas badaniach stwierdzono pozytywny wpływ stosowania laktoferyny na gospodarkę żelazem oraz zmniejszenie częstości występowania niedoboru żelaza i niedokrwistości, aczkolwiek dane dotyczące populacji dziecięcej są dostępne tylko dla niemowląt. Analiza farmakoekonomiczna i nie tylko nie wykaże wyższości nad profilaktycznym podawaniem żelaza. Opisywany większy przyrost masy ciała u dzieci otrzymujących Lf w kontekście narastającego problemu otyłości wydaje się być wadą. Dane dotyczące zapobieganiu infekcji dróg oddechowych są obiecujące, choć również ograniczone do grupy niemowląt. Suplementacja laktoferyną nie zmniejsza wprawdzie częstości infekcji przewodu pokarmowego, ale skraca czas ich trwania. W tym miejscu zasadne wydaje się pytanie, czy jest to warte swojej ceny – czy ma sens stosowanie suplementacji przez kilka miesięcy, żeby skrócić czas trwania ewentualnej biegunki o dwa dni? W chwili obecnej brak wskazań do tego, żeby zalecać stosowanie laktoferyny w leczeniu lub zapobieganiu niedokrwistości u dzieci starszych czy też zapobieganiu infekcjom dróg oddechowych i przewodu pokarmowego. Interpretując dostępne badania, należy także wziąć pod uwagę, że zostały one przeprowadzone głównie w Peru i Chinach, co w kontekście infekcji dróg oddechowych czy przewodu pokarmowego mieć może zasadnicze znaczenie, gdyż nie może być wprost przeniesione np. na populację europejską. Konieczne są dalsze badania, które odpowiedzą na istotne z klinicznego punktu widzenia pytania: jaką dawkę stosować, jaką laktoferynę wybrać (ludzką czy bydlęcą) i jak długo powinna trwać interwencja?
